Bệnh Phenylketon niệu
– Tên bệnh: Bệnh Phenylketon niệu, Phenylketonuria (PKU)
– Nhóm bệnh: Rối loạn chuyển hoá; Gen liên quan: PAH
– Kiểu di truyền: Bệnh di truyền lặn đơn gen trên nhiễm sắc thể thường
Nội dung bài viết bao gồm các phần như sau:
| I. Tổng quan bệnh lý |
| II. Yếu tố di truyền và giải pháp xét nghiệm gen |
| III. Các giải pháp xét nghiệm ở Genome cho bệnh Phenylketon niệu |
I. Tổng quan bệnh lý
1. Mô tả, định nghĩa
Phenylketon niệu thuộc nhóm bệnh rối loạn chuyển hóa acid amin, do thiếu hụt enzyme Phenylalanine hydroxylase làm không chuyển hóa được phenylalanine thành Tyrosine, dẫn đến tăng phenylalanine (Phe) trong máu và tăng phenylketon nước tiểu. Phenylalanine máu cao ảnh hưởng đến sự phát triển của não, hệ thần kinh trung ương. Mức độ thiếu enzyme và mức độ tăng phenylalanine phụ thuộc vào loại đột biến đặc hiệu mà người bệnh đang mang.
Tỷ lệ lưu hành: Trung bình 1/25.000 trẻ sơ sinh. Tỷ lệ mắc không giống nhau giữa các nhóm chủng tộc.
2. Nguyên nhân, triệu chứng
Nguyên nhân
Bệnh Phenylketon niệu là bệnh di truyền lặn đơn gen trên nhiễm sắc thể số 12, gây ra bởi đột biến gen PAH chịu trách nhiệm mã hoá tổng hợp enzyme Phenylalanine hydroxylase. Người mắc bệnh khi mang 2 alen bệnh được di truyền từ bố và mẹ.
Triệu chứng
*Trẻ mắc Phenylketon niệu trông bình thường trong vài tháng đầu sau sinh sau đó xuất hiện các triệu chứng điển hình như:
– Suy giảm trí tuệ, tăng động, rối loạn tâm thần.
– Rối loạn vận động: Tăng trương lực cơ, co giật, liệt.
Mức độ biểu hiện bệnh ở các bệnh nhân Phenylketon niệu thường được chia thành hai nhóm chính:
– Phát hiện và điều trị sớm khau khi sinh: Giảm nhẹ nhưng có thể đo lường các bất thường liên quan đến trí tuệ và vận động.
– Chẩn đoán muộn hoặc không điều trị: Thiểu năng trí tuệ vĩnh viễn, mùi cơ thể đặc trưng (mùi mốc hoặc mùi chuột), da và tóc sáng màu, dễ mắc các bệnh da liễu.
– Trường hợp đăc biệt – phenylketon niệu ở mẹ (MPKU): Người mẹ mắc bệnh Phenylketon niệu không được điều trị tốt trong thời kỳ mang thai tăng nguy cơ sảy thai hoặc trẻ sẽ sinh ra kém phát triển, đầu nhỏ và một số dị tật khác.
Chẩn đoán
Hiệp hội Di truyền Y học và Gen học Hoa Kỳ (ACMG) khuyến cáo thực hiện chẩn đoán phenylketon niệu khi:
– Có kết quả sàng lọc sơ sinh (NBS) bất thường trước khi xuất hiện triệu chứng
– Có biểu hiện lâm sàng nghi ngờ mắc bệnh
Các xét nghiệm chính thường được sử dụng để chẩn đoán bệnh Pompe bao gồm:
– Xét nghiệm sinh hóa: Dựa trên cơ sở đo nồng độ phenylalanine (Phe) có trong máu, bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh khi nồng độ Phe máu >120 µmol/L; Nồng độ 120-360 µmol/L → Cần theo dõi định kỳ với chế độ ăn phù hợp; Nồng độ Phe >360 µmol/L → Cần điều trị suốt đời.
– Xét nghiệm di truyền: Mục đích để xác định các đột biến trong gen PAH, dẫn đến bất thường tổng hợp enzyme Phenylalanine hydroxylase. Nhờ độ chính xác cao, xét nghiệm được khuyến cáo sử dụng để xác nhận khi có kết quả dương tính bằng chẩn đoán sinh hóa.
Điều trị
Mục tiêu điều trị phenylketon niệu (PKU) là duy trì nồng độ phenylalanine trong huyết tương ở ngưỡng an toàn.
– Chế độ ăn hạn chế phenylalanine: Các thực phẩm giàu protein như thịt, sữa, cá và phô mai thường bị loại bỏ khỏi chế độ ăn. Các thực phẩm tự nhiên ít protein như trái cây, rau và một số loại ngũ cốc được phép sử dụng với số lượng hạn chế.
– Sử dụng thuốc bổ trợ: Hiện nay các thuốc đã được FDA trong điều trị phenylketon niệu bao gồm:
+ Nhóm hỗ trợ tăng hoạt tính enzyme Phenylalanine hydroxylase: Sapropterin hydrochloride (Kuvan), Sephience (sepiapterin)
+ Liệu pháp thay thế enzyme (ERT), tiêm một dạng enzyme Phenylalanine hydroxylase tái tổ hợp vào máu: Pegvaliase-pqpz (Palynziq)
II. Yếu tố di truyền và vai trò của xét nghiệm gen
1. Vai trò của yếu tố di truyền
Gen PAH nằm trên NST số 12 và các đột biến gen PAH là nguyên nhân gây ra bệnh Phenylketon niệu. Cho đến nay đã ghi nhận hơn 1.180 biến thể trên gen PAH liên quan đến thiếu hụt enzyme Phenylalanine hydroxylase đã được mô tả theo cơ sở dữ liệu Phenylalanine Hydroxylase Gene Locus-Specific Database (PAHvdb). Trong đó biến thể thay thế nucleotide là loại biến thể phổ biến nhất (80,5%), tiếp theo là các biến thể mất đoạn (12,9%) và lặp đoạn (2,1%).
2. Các dạng đột biến thường gặp
Các biến thể được ghi nhận với tần suất cao trong các quần thể cụ thể bao gồm:
– Biến thể p.Arg408Trp phổ biến nhất ở các bệnh nhân người châu Âu (AF = 63.7%)
– Biến thể p.Arg243Gln phổ biến nhất ở các bệnh nhân người châu Á (AF = 21.8%)
– Biến thể p.Val388Me phổ biến nhất ở các bệnh nhân người Mỹ La Tinh (AF = 13.9%)
3. Các dạng xét nghiệm di truyền
* Xét nghiệm di truyền:
Mục tiêu của xét nghiệm di truyền đối với bệnh phenylketon niệu là phát hiện các biến thể gây bệnh trong gen PAH nhằm hỗ trợ sàng lọc, chẩn đoán xác định và định hướng điều trị cho bệnh nhân.
Hiện nay có nhiều kỹ thuật phân tử khác nhau được sử dụng trong xét nghiệm di truyền cho bệnh phenylketon niệu:
+ Tùy thuộc biểu hiện kiểu hình, có thể kết hợp giải trình tự gen mục tiêu hoặc/và giải trình tự toàn bộ exome/genome (95-99% biến thể phát hiện).
+ Microarray/MLPA để phát hiện mất/ lặp đoạn gen nếu phương pháp giải trình tự không phát hiện biến thể (2-3% có thể được phát hiện).
4. Tư vấn di truyền
Do bệnh phenylketon niệu là bệnh di truyền, việc xác định tình trạng mang gen bệnh của các thành viên trong gia đình, đánh giá nguy cơ di truyền bệnh cho thế hệ sau là rất quan trọng.
Nguy cơ di truyền: Phenylketon niệu là bệnh di truyền đơn gen lặn trên NST thường, do các đột biến trên gen PAH. Trường hợp cả bố và mẹ đều là người mang gen bệnh thì nguy cơ di truyền bệnh cho con của họ như sau:
– 25% hoàn toàn khỏe mạnh và không mang gen bệnh.
– 50% mang gen bệnh.
– 25% mắc bệnh.
Tư vấn di truyền giúp các cá nhân/cặp đôi mang gen bệnh chủ động lựa chọn kế hoạch sinh sản phù hợp như:
– Thực hiện IVF kết hợp xét nghiệm tiền làm tổ (PGT-M/PGT-Total) để loại bỏ bất thường đơn gen PAH cho phôi, dành cho các cặp đội nguy cơ cao và có kế hoạch thai sản.
– Thực hiện chẩn đoán trước sinh xác định tình trạng mang gen bệnh của thai nhi, dành cho các cặp đôi có nguy cơ cao và đang trong giai đoạn thai sản.
III. Giải pháp xét nghiệm Genome cho bệnh Phenylketon niệu
1. Sàng lọc người mang gen bệnh Pompe và lựa chọn kế hoạch sinh con khỏe mạnh
Chủ động phòng ngừa bệnh phenylketon niệu với các gói xét nghiệm sàng lọc tình trạng mang gen G-Carrier của Genome, giúp đánh giá nguy cơ di truyền bệnh cho con sinh và chọn lựa kế hoạch sinh sản phù hợp.
Các gói xét nghiệm:
Tại Genome, các xét nghiệm G-Carrier được thiết kế tập trung vào các bệnh lý di truyền có tỷ lệ lưu hành cao trong cộng đồng người Việt cũng như người Châu Á
– G-Carrier 30: Sàng lọc 33 gen liên quan đến 30 bệnh di truyền có tỷ lệ lưu hành cao tại Việt Nam.
– G-Carrier 120: Sàng lọc 120 gen liên quan đến 118 bệnh di truyền có tỷ lệ lưu hành cao, được Hiệp hội Di truyền Y học và Hệ gen học (ACMG) khuyến cáo nên sàng lọc đối với cặp đôi có kế hoạch thai sản.
– G-Carrier Expand: Một chiến lược toàn diện sàng lọc 420 gen liên quan đến 418 bệnh di truyền.
=> Kính mời Quý vị tìm hiểu thêm các xét nghiệm G-Carrier tại đây!
Yêu cầu và thông số xét nghiệm:
– Loại mẫu: 2-3 mL máu toàn phần chứa trong ống chống đông EDTA
– Độ đọc sâu trung bình: 300X. Giải mã các biến thể di truyền (thay thế nucleotide, indel và CNVs) trong phạm vi panel được thiết kế.
– Sử dụng công cụ tích hợp AI, dữ liệu lâm sàng được cập nhật liên tục phục vụ phân tích và phiên giải kết quả
Thời điểm thực hiện xét nghiệm
Xét nghiệm G-Carrier có thể được thực hiện bất cứ lúc nào, nhưng tốt nhất nên sàng lọc trước khi mang thai để các bậc cha mẹ tương lai có thể cân nhắc về phương án sinh sản phù hợp. Các thời điểm thực hiện xét nghiệm đề xuất bao gồm:
– Trước khi mang thai tự nhiên.
– Trước khi thực hiện hỗ trợ sinh sản.
– Trước khi thực hiện hỗ trợ sinh sản bằng tinh trùng hoặc trứng hiến tặng.
2.Sàng lọc phôi mang gen bệnh Pompe với PGT-M/PGT-Total
Gia đình có nguy cơ sinh con mắc bệnh di truyền có thể xem xét lựa chọn kỹ thuật Hỗ trợ sinh sản bao gồm thụ tinh trong ống nghiệm IVF kết hợp xét nghiệm sàng lọc bệnh lý đơn gen trên phôi (PGT-M/PGT-Total) để lựa chọn phôi không mang gen bệnh.
| 1) Xác định tổn thương di truyền của gia đình | 2) Thực hiện thụ tinh ống nghiệm |
| 3) Nuôi phôi đến ngày 3-5 | 4) Sinh thiết một vài tế bào lá nuôi phôi |
| 5) Xét nghiệm di truyền trên phôi với PGT-M/ PGT-Total để sàng lọc phôi không mang bệnh/mang gen bệnh | 6) Chuyển phôi khỏe mạnh không mang bệnh/gen bệnh vào tử cung người mẹ |
| 7) Chẩn đoán trước sinh bằng mẫu dịch ối giúp xác nhận thai nhi không mang gen bệnh. |
