Bệnh Wilson – Rối loạn chuyển hóa đồng (Phần 1)

Bệnh Wilson (Rối loạn chuyển hóa đồng) 

Phần I: Tổng quan bệnh lý 1. Khái niệm 2. Phân loại bệnh lý 3. Nguyên nhân, biểu hiện bệnh 4. Sàng lọc, chẩn đoán bệnh

PHẦN II: Yếu tố di truyền và vai trò xét nghiệm gen 5. Vai trò của yếu tố di truyền 6. Đột biến thường gặp 7. Thông tin các xét nghiệm di truyền 8. Thông tin tư vấn di truyền

1. Khái niệm bệnh Wilson

Bệnh Wilson là một rối loạn di truyền đặc trưng bởi sự tích tụ đồng quá mức trong cơ thể, đặc biệt tại gan, não và mắt. Tình trạng này xảy ra khi chức năng của protein vận chuyển đồng ATPase 2, được mã hóa bởi gen ATP7B, bị mất hoặc suy giảm. Nếu không được điều trị, người bệnh có thể xuất hiện tổn thương gan, rối loạn thần kinh – vận động, rối loạn tâm thần hoặc phối hợp các biểu hiện này.

Tỷ lệ lưu hành: Tỷ lệ mắc bệnh Wilson được ước tính là 1/30.000, với tần suất người mang gen bệnh trong dân số nói chung khoảng 1/90. Tỷ lệ này có thể khác biệt đáng kể giữa các nhóm dân tộc và quần thể.

2. Phân loại bệnh lý

Dựa theo triệu chứng ban đầu và độ tuổi khởi phát, bệnh nhân mắc bệnh Wilson được chia thành các nhóm sau:

Thể khởi phát với bệnh gan Chiếm khoảng 40% trường hợp, tuổi khởi phát từ 6-45 tuổi. Bệnh gan là biểu hiện chủ yếu; các biểu hiện thần kinh và tâm thần có thể đi kèm. Vòng Kayser – Fleischer (là những vòng tròn sẫm màu xuất hiện xung qunah mống mắt) gặp ở khoảng 50% trường hợp.	Thể khởi phát với bất thường thần kinh  Chiếm khoảng 40% trường hợp, tuổi khởi phát từ 6-50 tuổi. Bất thường thần kinh là biểu hiện chủ yếu, có thể đi kèm biểu hiện tâm thần; bệnh gan thường không có hoặc nhẹ. Vòng Kayser-Fleischer thường gặp ở 90% trường hợp.
Thể khởi phát với rối loạn tâm thần  Chiếm khoảng 20% trường hợp; thường khởi phát ở người vị thành niên hoặc người trưởng thành trẻ. Rối loạn tâm thần là biểu hiện chủ yếu, có thể kèm các biểu hiện: Bệnh thần kinh; bệnh gan thường không có hoặc nhẹ. Vòng Kayser-Fleischer thường gặp ở khoảng 90% trường hợp.	Thể khởi phát với thiếu máu tán huyết  Nhìn chung rất hiếm gặp, thường khởi phát ở người vị thành niên và người trưởng thành trẻ. Biểu hiện là thiếu máu tán huyết đi kèm bệnh gan.

Dựa theo sự hiện diện của triệu chứng lâm sàng và tổn thương mô, bệnh nhân mắc bệnh Wilson được chia thành các nhóm sau:

Không có triệu chứng  Không có biểu hiện lâm sàng hoặc tổn thương mô liên quan đến bệnh Wilson

Không có triệu chứng lâm sàng  Không có biểu hiện lâm sàng của bệnh Wilson nhưng có tổn thương mô liên quan

Có triệu chứng   Có biểu hiện lâm sàng và tổn thương mô liên quan đến bệnh Wilson

3. Nguyên nhân, biểu hiện bệnh

3.1. Nguyên nhân

Bệnh Wilson là bệnh di truyền đơn gen lặn trên nhiễm sắc thể thường, gây ra bởi các biến thể trên gen ATP7B. Gen này mã hóa protein ATPase 2, một protein xuyên màng có vai trò vận chuyển đồng vào và ra khỏi tế bào. Protein ATP7B có hai chức năng quan trọng:

– Vận chuyển và cung cấp đồng cho ceruloplasmin (một glycoprotein được sản xuất tại gan, có vai trò chủ yếu là vận chuyển đồng trong máu); sau đó, protein này vận chuyển đồng theo máu đến các cơ quan khác của cơ thể.

– Vận chuyển lượng đồng dư thừa vào mật để thải ra khỏi cơ thể.

Biến thể gây bệnh trên gen ATP7B làm suy giảm hoặc mất chức năng của protein ATPase 2, khiến lượng đồng dư thừa không được loại bỏ hiệu quả. Đồng tích tụ đến mức gây độc, làm tổn thương mô và cơ quan, đặc biệt là gan và não.

3.2. Biểu hiện lâm sàng

Nếu không được điều trị, bệnh Wilson có thể biểu hiện từ 3 tuổi đến hơn 70 tuổi dưới dạng rối loạn gan, thần kinh, tâm thần, huyết học hoặc phối hợp các rối loạn này. Biểu hiện và mức độ bệnh có thể khác nhau đáng kể, ngay cả giữa các thành viên trong cùng một gia đình.

– Gan: Vàng da tái phát, viêm gan cấp tính, suy gan tối cấp, viêm gan mạn tính, gan nhiễm mỡ.

– Thần kinh – vận động: Run, phối hợp vận động kém, mất khả năng điều khiển vận động tinh, chữ viết nhỏ, múa giật và/hoặc múa vờn, tăng trương lực cơ, khuôn mặt cứng đờ, dáng đi bất thường.

– Tâm thần: Trầm cảm, loạn thần, rối loạn nhân cách kèm lo âu, rối loạn cảm xúc, suy giảm trí tuệ.

– Huyết học: Thiếu máu tán huyết cấp tính hoặc mạn tính do nồng độ đồng trong máu cao dẫn đến phá hủy hồng cầu.

– Khác: Vòng Kayser-Fleischer, loãng xương, viêm khớp, bất thường thận, rối loạn nội tiết, vô sinh hoặc sảy thai.

4. Sàng lọc và chẩn đoán bệnh Wilson

4.1 Sàng lọc

Do điều trị sớm mang lại hiệu quả tốt nhất, việc sàng lọc được chỉ định cho người có anh chị em ruột, anh chị em họ hoặc cha mẹ mắc bệnh Wilson. Sàng lọc bao gồm khám mắt bằng đèn khe; đo nồng độ transaminase, đồng và ceruloplasmin huyết thanh; đồng thời định lượng đồng bài tiết trong nước tiểu 24 giờ. Nếu có thể, nên thực hiện xét nghiệm di truyền tìm biến thể trên gen ATP7B. Khi kết quả bất thường, có thể thực hiện sinh thiết gan để định lượng đồng trong gan.

Trẻ sơ sinh không nên thực hiện xét nghiệm trước 1 tuổi vì nồng độ ceruloplasmin thấp trong vài tháng đầu đời. Trẻ dưới 6 tuổi có tiền sử gia đình mắc bệnh Wilson nhưng kết quả xét nghiệm bình thường nên được xét nghiệm lại sau 5-10 năm.

4.2 Chẩn đoán

Cần nghi ngờ bệnh Wilson ở người dưới 40 tuổi có một trong các dấu hiệu sau:

– Rối loạn gan, thần kinh hoặc tâm thần chưa xác định được nguyên nhân.

– Tăng nồng độ transaminase gan không rõ nguyên nhân.

– Có anh chị em ruột, cha mẹ hoặc họ hàng mắc bệnh Wilson.

– Viêm gan tối cấp.

Khi có dấu hiệu nghi ngờ, chẩn đoán bệnh Wilson dựa trên các phát hiện lâm sàng, sinh hóa và di truyền phân tử theo hệ thống chấm điểm Leipzig, được phát triển tại Hội nghị Quốc tế lần thứ 8 về bệnh Wilson:

Tiêu chí	Kết quả	Điểm
Vòng Kayser-Fleischer	Có	2
Biểu hiện thần kinh	Nặng / nhẹ / không có	2 / 1 / 0
Ceruloplasmin huyết thanh	<0,1 g/L / 0,1-0,2 g/L / >0,2 g/L	2 / 1 / 0
Thiếu máu tán huyết Coombs âm tính	Có	1
Đồng trong gan	>250 / 50-249 / <50 µg/g trọng lượng khô	2 / 1 / -1
Đồng niệu	Tăng >2 lần / tăng 1-2 lần	2 / 1
Xét nghiệm gen ATP7B	Hai biến thể gây bệnh / một biến thể / không phát hiện	4 / 1 / 0

Kết luận chẩn đoán:

– ≥4 điểm: Chẩn đoán xác lập bệnh Wilson.

– 3 điểm: Có khả năng mắc bệnh, cần thực hiện thêm xét nghiệm để xác định.

– ≤2 điểm: Khả năng mắc bệnh thấp

Điều trị bệnh Wilson

Mục tiêu điều trị: Giảm lượng đồng tích tụ trong cơ thể, duy trì cân bằng đồng và ngăn ngừa hoặc hạn chế tổn thương cơ quan do đồng gây ra.

Nguyên tắc điều trị: Bệnh Wilson cần được điều trị liên tục và suốt đời, kể cả khi người bệnh đang mang thai hoặc chưa có triệu chứng.

Các phương pháp điều trị bệnh Wilson có thể gồm:

– Sử dụng thuốc

– Chất tạo phức với đồng: Giúp tăng bài tiết đồng qua nước tiểu. D-penicillamine và trientine là lựa chọn hàng đầu ở người có triệu chứng.

– Bổ sung kẽm: Ức chế hấp thu đồng ở ruột, thường được dùng sau giai đoạn loại bỏ đồng ban đầu bằng chất tạo phức.

– Ghép gan: Được cân nhắc trong trường hợp suy gan cấp, suy gan mạn do xơ gan hoặc không đáp ứng với thuốc.

– Chế độ ăn ít đồng: Hạn chế các thực phẩm như gan, não động vật, sô-cô-la, nấm, hải sản có vỏ và các loại hạt, đặc biệt trong giai đoạn đầu điều trị.

– Điều trị hỗ trợ: Tùy theo biểu hiện lâm sàng và biến chứng, người bệnh có thể cần phối hợp điều trị đa chuyên khoa.

 

Theo dõi

– Ít nhất 2 lần/năm: Xét nghiệm đồng và ceruloplasmin huyết thanh, sinh hóa gan, công thức máu, nước tiểu và khám sức khỏe tổng quát.

– Ít nhất 1 lần/năm: Định lượng đồng bài tiết trong nước tiểu 24 giờ.

=> Xem thêm phần II: Yếu tố di truyền và vai trò xét nghiệm gen tại đây!