|
I, Thông tin tổng quan
1, Mô tả/Định nghĩa
Thiếu hụt 21-hydroxylase (21-OHD) là nguyên nhân phổ biến nhất gây tăng sản thượng thận bẩm sinh (Congenital Adrenal Hyperplasia – CAH), một nhóm bệnh di truyền đặc trưng bởi sự suy giảm tổng hợp cortisol từ cholesterol tại vỏ thượng thận dẫn đến hiện tượng nam hóa ở nữ, dậy thì sớm ở nam và gây mất muối ở một số trường hợp.
2. Phân loại
Bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh do thiếu hụt enzyme 21-hydroxylase được chia làm 2 thể chính:
• Thể cổ điển (Classic CAH): Hiếm gặp hơn nhưng nghiêm trọng hơn, thường khởi phát trong 2-3 tháng sau khi sinh. Ở những người mắc thể bệnh này, enzyme 21-hydroxylase bị thiếu hụt nặng nên cơ thể sản xuất quá ít aldosterone, cortisol, và quá nhiều androgen. Thể cổ điển tiếp tục được chia thành hai thể phụ:
o Thể mất muối (Salt-wasting CAH): Đây là thể bệnh nặng nhất, do cơ thể sản xuất không đủ aldosterone để điều hòa nồng độ natri trong máu, natri bị mất quá mức qua nước tiểu. Nếu không được chẩn đoán và điều trị kịp thời, trẻ có thể bị mất nước nghiêm trọng, rối loạn điện giải và dẫn đến tử vong.
o Thể nam hóa đơn thuần (Simple-virilizing CAH): Đây là thể bệnh có mức độ nặng trung bình, cơ thể vẫn sản xuất đủ aldosterone, nhưng lượng cortisol giảm và androgen được sản xuất quá mức, dẫn đến các biểu hiện nam hóa.
• Thể không cổ điển (Nonclassic CAH): Là thể bệnh nhẹ nhất và cũng là thể phổ biến nhất, thường phát hiện muộn hơn giai đoạn thiếu nhi hoặc người trưởng thành. Ở những người mắc thể bệnh này, cơ thể vẫn sản xuất đủ aldosterone và cortisol, nhưng lượng androgen tăng cao hơn bình thường. Người bệnh có thể không có triệu chứng hoặc chỉ xuất hiện các biểu hiện nhẹ liên quan đến tình trạng tăng androgen.
Ngoài ra, còn có các thể tăng sản thượng thận bẩm sinh hiếm gặp khác, bao gồm:
• Thiếu 11-beta hydroxylase: Bệnh nhân thường bị tăng huyết áp do giữ nước và muối, cơ quan sinh dục không rõ ràng ở phụ nữ, và ít khi gặp biến chứng suy thượng thận cấp.
• Thiếu 17a-hydroxylase: Nam giới có cơ quan sinh dục ngoài không phát triển đầy đủ, nữ giới thường gặp rối loạn kinh nguyệt.
• Thiếu 3-beta-hydroxysteroid dehydrogenase: Gây ra sự không rõ ràng của cơ quan sinh dục ngoài ở cả nam và nữ, triệu chứng mất muối có thể xảy ra ở cả hai giới.
• Tăng sản tuyến thượng thận dạng lipoid bẩm sinh: Có thể gây tử vong sớm do biến chứng suy thượng thận cấp và gây ra vô sinh ở cả hai giới nếu trẻ sống sót qua giai đoạn sơ sinh.
• Thiếu P450 oxidoreductase: Có thể biểu hiện các triệu chứng tương tự như thiếu hụt enzyme 21-hydroxylase hoặc thiếu enzyme 17-hydroxylase hoặc cả hai. Một số trường hợp liên quan đến rối loạn xương được gọi là hội chứng Antley-Bixler.
3. Nguyên nhân/Biểu hiện
3.1 Nguyên nhân
Tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh do thiếu hụt enzyme 21-hydroxylase là bệnh di truyền đơn gen lặn trên nhiễm sắc thể thường, gây ra bởi đột biến gen CYP21A2 chịu trách nhiệm mã hoá tổng hợp enzyme 21-hydroxylase – một enzyme tuyến thượng thận và đóng vai trò quan trọng trong quá trình tổng hợp hai hormone là cortisol và aldosterone:
• Cortisol đảm nhiệm nhiều chức năng thiết yếu trong cơ thể, bao gồm: duy trì nồng độ đường huyết (glucose), giúp cơ thể đáp ứng với các tình trạng căng thẳng (stress) và kiểm soát phản ứng viêm.
• Aldosterone còn được gọi là “hormone giữ muối” vì có vai trò điều hòa lượng muối được thận tái hấp thu. Quá trình giữ muối này ảnh hưởng trực tiếp đến lượng dịch trong cơ thể và huyết áp.
Khi enzyme 21-hydroxylase bị thiếu hụt, các tiền chất vốn được sử dụng để tổng hợp cortisol và aldosterone sẽ chuyển hóa thành androgen (hormone sinh dục nam). Việc sản xuất quá mức androgen trong cơ thể dẫn đến các bất thường trong quá trình phát triển giới tính ở người mắc bệnh, đi kèm các vấn đề liên quan đến mất muối do nồng độ aldosterone giảm.
3.2 Biểu hiện lâm sàng
Các triệu chứng của tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH) do thiếu hụt enzyme 21-hydroxylase có thể khác nhau tùy thuộc vào thể bệnh và độ tuổi được chẩn đoán.
• Thể cổ điển: Bé gái có cơ quan sinh dục ngoài thường có hình thái không điển hình ngay từ khi sinh, bé trai vẫn có cơ quan sinh dục ngoài mang hình thái nam bình thường, tuy nhiên, nếu không được điều trị, cả nam và nữ mắc thể bệnh điển hình đều có các biểu hiện: Tăng trưởng nhanh trong thời thơ ấu, dậy thì sớm, đóng sớm các đầu xương tăng trưởng (ngừng tăng trưởng sớm).
o Thể mất muối: Nếu không được phát hiện và điều trị sớm, người bệnh có nguy cơ xuất hiện các cơn suy thượng thận cấp đe dọa tính mạng. Tình trạng này có thể gặp ngay từ giai đoạn sơ sinh với các biểu hiện như: Bú kém hoặc nôn ói, tiêu chảy, mất nước, rối loạn điện giải, rối loạn nhịp tim, hạ đường huyết, không tăng cân…
o Thể nam hoá đơn thuần: Không có nguy cơ xuất hiện cơn mất muối hay cơn suy thượng thận cấp liên quan đến mất muối. Tuy nhiên, bệnh nhân vẫn có các biểu hiện rõ ràng liên quan đến tăng androgen, bao gồm nam hóa và tăng trưởng sớm.
• Thể không cổ điển: Các triệu chứng thường xuất hiện muộn hơn so với thể cổ điển (sau giai đoạn sơ sinh, thơ ấu) và thường không đe dọa tính mạng.
o Ở người nữ: Có cơ quan sinh dục với hình thái bình thường, tuy nhiên, do tình trạng tăng androgen, người bệnh có thể có các biểu hiện như kinh nguyệt không đều hoặc vô kinh, rậm lông, lông mu mọc sớm, mụn trứng cá nặng, phì đại âm vật nhẹ…
o Ở người nam: Có cơ quan sinh dục với hình thái bình thường. Tuy nhiên, các dấu hiệu dậy thì có thể xuất hiện sớm hơn bình thường, bao gồm giọng trầm sớm, lông mu mọc sớm, dương vật to hơn bình thường, khối cơ phát triển rõ…
4. Tỷ lệ lưu hành
Tỷ lệ lưu hành (mắc bệnh, mang gen bệnh) của cả thể cổ điển và thể không cổ điển có sự khác biệt đáng kể giữa các nhóm dân tộc và quần thể:
• Thể cổ điển hình có tỷ lệ lưu hành khoảng 1/15.000 trẻ sinh sống.
• Thể không cổ điển điển có tỷ lệ lưu hành khoảng 1/1.000 người trưởng thành trong cộng đồng.
5. Sàng lọc/Chẩn đoán bệnh
5.1 Sàng lọc
Bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH) do thiếu hụt enzyme 21-hydroxylase nằm trong danh sách bệnh cơ bản được khuyến cáo sàng lọc trước sinh theo thông tư 12/2026/TT-BYT từ Bộ Y tế Việt nam và nằm trong chương trình sàng lọc quốc gia tại nhiều nơi trên thế giới.
5.2 Chẩn đoán
Khi trẻ có kết quả sàng lọc bất thường, cần thực hiện thêm các xét nghiệm chuyên sâu và kết hợp đánh giá thông tin lâm sàng để xác nhận kết quả. Đối với những trường hợp khởi phát muộn, việc chẩn đoán được tiến hành khi các triệu chứng lâm sàng bắt đầu xuất hiện và được kết hợp giữa:
• Đánh giá lâm sàng: Xác định các dấu hiệu gợi ý tình trạng tăng androgen hoặc suy thượng thận (VD: Dậy thì sớm).
• Định lượng nồng độ chất chuyển hoá trong cơ thể huyết thanh (VD: 17-hydroxy progesterone).
• Xét nghiệm di truyền: Giúp xác định sự hiện diện của các biến thể gây bệnh trong gen CYP21A2, nguyên nhân chủ yếu gây thiếu hụt enzym 21-hydroxylase.
6. Điều trị
Các phương pháp điều trị bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh (CAH) bao gồm điều trị bằng thuốc, phẫu thuật và hỗ trợ tâm lý.
• Điều trị bằng thuốc, chế phẩm bổ sung:
o Trẻ sơ sinh mắc bệnh thể cổ điển cần được tiến hành điều trị càng sớm càng tốt sau khi sinh nhằm giảm thiểu các ảnh hưởng của bệnh. Điều trị chủ yếu dựa trên việc sử dụng các thuốc steroid để thay thế các hormone mà cơ thể không thể sản xuất đủ (VD: Hydrocortisone để thay thế cortisol; Fludrocortisone để thay thế aldosterone). Trong các tình huống stress, nhu cầu cortisol của cơ thể sẽ tăng lên. Vì vậy, người bệnh CAH thể điển hình cần được theo dõi y tế chặt chẽ và có thể cần tăng liều thuốc trong một số trường hợp: Sốt cao hoặc mắc bệnh cấp tính; Phẫu thuật; Chấn thương nghiêm trọng.
o Đối với những người mắc thể mất muối, việc ăn thức ăn có hàm lượng muối cao hoặc bổ sung viên muối có thể giúp duy trì cân bằng natri trong cơ thể.
o Trong các tình huống stress nhu cầu cortisol của cơ thể tăng lên khi phải đối mặt với các tình trạng stress về thể chất. Vì vậy, người bệnh CAH thể điển hình cần được theo dõi y tế chặt chẽ và có thể cần tăng liều thuốc trong một số trường hợp: Sốt cao hoặc mắc bệnh cấp tính; Phẫu thuật; Chấn thương nghiêm trọng.
o Những người mắc thể không cổ điển hình có thể không cần điều trị nếu không có triệu chứng lâm sàng. Đối với những người có triệu chứng, bác sĩ có thể chỉ định liều thấp các thuốc thay thế cortisol tương tự như được sử dụng đối với thể cổ điển. Và có thể ngừng thuốc khi trưởng thành nếu các triệu chứng không còn xuất hiện.
• Điều trị phẫu thuật: Bé gái có cơ quan sinh dục ngoài thường có hình thái không điển hình ngay từ khi sinh có thể cần được phẫu thuật tạo hình, đặc biệt cần thiết đối với những trường hợp có các bất thường về cấu trúc cơ quan sinh dục ảnh hưởng đến chức năng tiểu tiện. Cha mẹ bệnh nhi có thể lựa chọn tiến hành phẫu thuật trong giai đoạn khi bé còn nhỏ hoặc trì hoãn đến khi trẻ lớn hơn và có thể tham gia vào quá trình đưa ra quyết định. Việc lựa chọn thời điểm phẫu thuật nên được thảo luận kỹ lưỡng giữa gia đình và đội ngũ điều trị để đảm bảo lợi ích tốt nhất cho trẻ.
• Hỗ trợ tâm lý: Sự đồng hành của các chuyên gia tâm lý hoặc sức khỏe tâm thần là một phần quan trọng trong chiến lược chăm sóc toàn diện dành cho người bệnh.
o Giúp người bệnh thích nghi với quá trình điều trị và theo dõi lâu dài.
o Giải quyết các vấn đề tâm lý – xã hội liên quan đến hình ảnh cơ thể, bản dạng giới.
o Tư vấn và hỗ trợ gia đình bệnh nhân trong quá trình chăm sóc hoặc đưa ra các quyết định điều trị phù hợp.
II. Yếu tố di truyền và vai trò xét nghiệm gen
1. Vai trò yếu tố di truyền
Gen CYP21A2 nằm trên nhánh ngắn của nhiễm sắc thể số 6 (6p21.3), và các đột biến gen CYP21A2 là nguyên nhân gây ra Bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh do thiếu hụt enzyme 21-hydroxylase. Gen CYP21A2 nằm trong vùng mã hóa của phức hợp kháng nguyên bạch cầu người (Human Leukocyte Antigen – HLA), là khu vực có tần suất tái tổ hợp gen cao.
Vì vậy, khoảng 95% các biến thể gây bệnh (pathogenic variants) của nằm trên CYP21A2 phát sinh từ các sự kiện tái tổ hợp di truyền (recombination events). Theo Cơ sở dữ liệu Human Gene Mutation Database (HGMD), cho đến nay đã ghi nhận hơn 1.300 biến thể trong gen CYP21A2, trong đó hơn 200 biến thể được phân loại có khả năng gây bệnh, gồm nhiều dạng khác nhau từ biến thể đơn nucleotide (SNVs), mất/lặp đoạn nhỏ (small deletion/insertions) đến các tái sắp xếp gen phức tạp do hiện tượng tái tổ hợp di truyền.
CYP21A2 cách gen giả tương đồng CYP21A1P khoảng 30 kb. Hai gen này có mức độ tương đồng trình tự rất cao, với 98% tương đồng ở các exon và 96% tương đồng ở các intron. Vì vậy, sự hiện diện của gen giả CYP21A1P cần được xem xét và loại trừ ảnh hưởng trong quá trình chẩn đoán di truyền lâm sàng.
2. Đột biến thường gặp
Phổ đột biến CYP21A2 theo có sự khác biệt đáng kể giữ các khu vực và chủng tộc. Sự khác biệt này phản ánh tính đa dạng di truyền của từng quần thể.
8 đột biến thường gặp trên gen CYP21A2 gây bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh do thiếu hụt enzyme 21-hydroxylase được phân chia theo thể bệnh bao gồm:
• Thể cổ điển – mất muối: c.707_714delGAGACTAC (p. G110_Y112delfs), c.1994C>T (p.Q318X), c.2108C>T (p. R356W)
• Thể cổ điển – nam hoá đơn thuần: c.655A/C>G (Intron 2 splice mutation), c.999T>A (p.I172N)
• Thể không cổ điển: c.89C>T (p. P30L), c.1683G>T (p.V281L), c.2578C>T (p.P453S)
3. Xét nghiệm di truyền
Hiện nay có nhiều kỹ thuật phân tử khác nhau được sử dụng trong xét nghiệm di truyền cho bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh do thiếu hụt enzyme 21-hydroxylase:
• Tùy thuộc biểu hiện kiểu hình, có thể kết hợp giải trình tự gen mục tiêu hoặc/và giải trình tự toàn bộ exome/genome: 70-80% người bệnh có biến thể được phát hiện.
• Microarray/MLPA để phát hiện mất/lặp đoạn gen nếu phương pháp giải trình tự không phát hiện biến thể: 20-30% người bệnh có biến thể được phát hiện.
4. Tư vấn di truyền
Do bệnh tăng sản thượng thận bẩm sinh do thiếu hụt enzyme 21-hydroxylase là rối loạn chuyển hóa di truyền, việc xác định tình trạng mang gen bệnh của các thành viên trong gia đình và đánh giá nguy cơ di truyền cho thế hệ sau có ý nghĩa quan trọng.
Nguy cơ di truyền: tăng sản thượng thận bẩm sinh do thiếu hụt enzyme 21-hydroxylase thuộc nhóm bệnh di truyền đơn gen lặn trên nhiễm sắc thể thường do các biến thể gây bệnh trên gen CYP21A2. Khi cả bố và mẹ đều mang gen bệnh, nguy cơ đối với mỗi thai kỳ như sau:
• 25% con không mắc bệnh và không mang gen bệnh.
• 50% con mang gen bệnh.
• 25% con mắc bệnh.
Tư vấn di truyền giúp cá nhân hoặc cặp đôi mang gen bệnh chủ động lựa chọn kế hoạch sinh sản phù hợp, như:
• Thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) kết hợp xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (PGT-M/PGT-Total) để lựa chọn phôi không mang bất thường đơn gen CYP21A2, phù hợp với các cặp đôi nguy cơ cao đang lập kế hoạch sinh sản.
• Thực hiện chẩn đoán trước sinh để xác định tình trạng di truyền của thai nhi, phù hợp với các cặp đôi nguy cơ cao đang trong thai kỳ.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Speiser PW, Arlt W, Auchus RJ, et al. Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. GeneReviews®. University of Washington, Seattle. Available at: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1171/
2. Osinovskaya N, Vashukova E, Tarasenko O, et al. Analysis of the CYP21A2 gene pathogenic variants in CAH patients from Surgut using next-generation sequencing (NGS). Egypt J Med Hum Genet. 2024;25:32. doi:10.1186/s43042-024-00502-9.
3. Gonçalves J, Friães A, Moura L. Congenital adrenal hyperplasia: focus on the molecular basis of 21-hydroxylase deficiency. Expert Rev Mol Med. 2007;9(11):1-23. doi:10.1017/S1462399407000300.
4. MedlinePlus. Congenital adrenal hyperplasia. U.S. National Library of Medicine. Available at: https://medlineplus.gov/ency/article/000411.htm.