Hội chứng Bernard-Soulier (BSS)

Hội chứng Bernard-Soulier là một rối loạn đông máu di truyền hiếm gặp, đặc trưng bởi các tế bào tiểu cầu khổng lồ bất thường, giảm tiểu cầu và thời gian chảy máu kéo dài. Bệnh có tính chất gia đình.

Thông tin chung

Tên gen: GP1BA, GP1BB, GP9

Bệnh liên quan: Hội chứng Bernard-Soulier (BSS)

Tần suất: Bệnh di truyền rất hiếm gặp ước tính khoảng ít hơn 1 ca trong 1 triệu người.

1. Đặc điểm bệnh

1.1. Lâm sàng

Bệnh BSS gặp ở cả nam và nữ. Bệnh có biểu hiện sớm có thể từ khi sinh và kéo dài suốt cả cuộc đời. Đặc điểm chảy máu là ở nhiều vi trí khác nhau, thường gặp là chảy máu cam, chảy máu chân răng, xuất huyết dưới da, kinh nguyệt kéo dài (trẻ lớn), hiếm gặp xuất huyết tiêu hóa, tiểu máu, chảy máu khớp. Mức độ nghiêm trọng của chảy máu có thể khác nhau tùy từng bệnh nhân. Tuy nhiên, rất ít trường hợp xuất huyết nặng gây tử vong [5].

1.2. Cận lâm sàng

a. Tổng phân tích tế bào máu:

– Số lượng tiểu cầu giảm (phổ biến trong khoảng 20 – 100 G/L), tiểu cầu kích thước lớn (MPV > 12,4 fl).

– Hồng cầu và bạch cầu bình thường.

b. Đông máu

– Đông máu cơ bản: Fibrinogen, PT, APTT, TT trong giới hạn bình thường Định lượng yếu tố von Willerbrand: Bình thường
– Ngưng tập tiểu cầu với ristocetin giảm, ngưng tập tiểu cầu với ADP, Collagen và axit arachidonic là bình thường, một số trường hợp ngưng tập tiểu cầu với thrombin giảm.
– Phương pháp đo dòng chảy tế bào để đánh giá glycoprotein tiểu cầu: CD42a (GPIX) và CD42b (GPIb-alpha) giảm.

1.3. Nguyên tắc điều trị

Việc điều trị bệnh nhân BSS chủ yếu là theo dõi và điều trị triệu chứng.
– Cần chú ý tránh tuyệt đối dùng thuốc chống tập kết tiểu cầu như aspirin.
– Có thể dùng thuốc chống tiêu fibrin như acid tranexamic trong trường hợp chảy máu niêm mạc như chảy máu cam, kinh nguyệt nhiều. Lưu ý không dùng thuốc này cho bệnh nhân có chảy máu phổi, đái máu. [6].
– Truyền khối tiểu cầu trong trường hợp chảy máu nặng hoặc dự phòng chảy máu khi phẫu thuật..
– Desmopressin (DDAVP) – Giải phóng vWF từ các tế bào nội mô. Do phức hợp GPIB-IX-V bị lỗi, hiệu quả của DDAVP trong điều trị hội chứng BSS không cao
– Phụ nữ bị bệnh BSS khi có thai, có nguy cơ chảy máu trong quá trình sinh. Trẻ sơ sinh từ mẹ bị hội chứng BSS có nguy cơ chảy máu do hội chứng giảm tiểu cầu miễn dịch ở trẻ sơ sinh (do người mẹ đã truyền tiểu cầu nhiều lần, sinh kháng thể kháng tiểu cầu và kháng thể này qua rau thai vào máu thai nhi gây giảm tiểu cầu thai nhi).

2. Chẩn đoán

2.1. Chẩn đoán xác định

– Lâm sàng: Có thể có yếu tố gia đình. Tiền sử: có tình trạng chảy máu từ nhỏ.
– Xét nghiệm: Số lượng tiểu cầu giảm, tiểu cầu khổng lồ
– Đông máu huyết tương cơ bản (Fibrinogen, PT, APTT, TT) bình thường,ngưng tập tiểu cầu với Ristocetin giảm; Định lượng yếu tố Von Willerbrand bình thường.

2.2. Chẩn đoán phân biệt

a. Giảm tiểu cầu miễn dịch:
– BSS dễ bị chẩn đoán nhầm với giảm tiểu cầu miễn dịch dai dẳng.
– Xét nghiệm:ngưng tập tiểu cầu với Ristocetin bình thường, đo dòng chảy tế bào để đánh giá glycoprotein tiểu cầu: CD42a (GPIX) và CD42b (GPIb-alpha) không giảm; xác định đột biến gen GP1BA, GP1BB, GP9 không có.

b. Bệnh Von Willebrand (vWD)
– Bệnh nhân mắc vWD loại IIB có kiểu hình lâm sàng gần giống nhất với BSS.
– Xét nghiệm: Ngưng tập tiểu càu với ristocetin không giảm. Đo hoạt tính vWF giảm. Xác định đột biến gen vWF.[32]

3. Ca bệnh Bernard-Soulier được báo cáo

Một phụ nữ Brazil gốc Phi, 28 tuổi, mang thai lần đầu, tuần 39 thai kỳ, được chuyển đến bệnh viện sản vì số lượng tiểu cầu thấp (65.000 tiểu cầu/μL). Bệnh nhân đã được chẩn đoán hội chứng BSS từ 10 năm trước do giảm tiểu cầu cùng với tiểu cầu khổng lồ, được xác nhận mắc bệnh bằng xét nghiệm ngưng tập kết tiểu cầu Ristocetin. Trước đó, cô có tiền sử chảy máu mũi và lợi, nhưng không cần can thiệp y tế. Bệnh nhân từng tiến hành truyền tiểu cầu trước khi nhổ răng. Cô không bị rong kinh và không có tụ máu sau chấn thương. Bệnh nhân được chuyển đến bệnh viện phụ sản để xác định phương pháp sinh phù hợp. Kiểm tra sức khỏe tại bệnh viện phát hiện tiểu cầu của sản phụ chỉ còn 43.000 tiểu cầu/μL, các chỉ số khác bình thường. Siêu âm thai bình thường. Đến tuần 40, bệnh nhân được chỉ định sinh mổ. Bệnh nhân được truyền 10 đơn vị tiểu cầu trước tiến hành phẫu thuật. Ca mổ diễn ra thuận lợi, không có biến chứng. Bé trai chào đời nặng 3,6 kg [1].

4. Cơ chế bệnh sinh

4.1. Cơ chế bệnh sinh

Ba gen GP1BA (nhiễm sắc thể 3), GP1BB (nhiễm sắc thể 22), GP9 (nhiễm sắc thể 3) mã hóa các tiểu phần của phức hợp GP Ib (CD42b,c) /IX (CD42a)/V. Phức hợp GP Ib-IX-V nằm trên bề mặt tiểu cầu, đóng vai trò quan trọng trong việc kết dính với yếu tố von Willerbrand vào thành mạch vị tổn thương hình thành cục máu đông, cầm máu tạm thời. Đồng thời phức hợp GP Ib-IX-V là yếu tố cần thiết cho quá trình biệt hóa sinh tiểu cầu của mẫu tiểu cầu từ trong tủy xương [3].
Hội chứng Bernard – Soulier gây ra do bất thường ở ba gen: GP1BA, GP1BB, và GP9, dẫn đến bất thường phức hợp GP Ib-IX-V, từ đó gây ảnh hưởng quá trình sinh tiểu cầu dẫn đến giảm số lượng tiểu cầu và tiểu cầu có kích thước to. Hậu quả là bệnh nhân dễ bị chảy máu và chảy máu lâu cầm.

4.2. Các dạng đột biến thường gặp và xét nghiệm di truyền được đề xuất

Các gen GP1BA, GP1BB và GP9 là những gen cần được kiểm tra ở bệnh nhân mắc hội chứng Bernard-Soulier (BSS). Cho đến nay, đã có 112 đột biến được phát hiện trong nghiên cứu trên 211 gia đình có người mắc BSS. Trong các ca bệnh được ghi nhận, 28% liên quan đến gen GP1BA, 28% liên quan đến GP1BB, và 44% liên quan đến GP9.
Phần lớn bệnh nhân mang biến thể gây bệnh ở dạng đồng hợp tử, thường gặp trong các trường hợp hôn nhân cận huyết [2]. Tuy nhiên, đã có báo cáo về trường hợp bệnh nhân BSS mang biến thể gây bệnh ở dạng dị hợp tử tại các gen GP1BA và GP9 [4]. Các loại đột biến được phát hiện bao gồm: đột biến sai nghĩa, đột biến tạo mã kết thực sớm, đột biến dịch khung, đột biến mất và thêm đoạn
Phần lớn các đột biến này được di truyền theo kiểu lặn (Autosomal recessive). Một số trường hợp di truyền trội (autosomal dominant), nhưng hiếm gặp.
Bệnh nhân BSS/ người nhà bệnh nhân cần kiểm tra 3 gen GP1BA, GP1BB và GP9. Phạm vi xét nghiệm bao gồm phân tích đột biến điểm và đột biến cấu trúc. Do vậy, các xét nghiệm Giải trình tự thế hệ mới với panel 3 gen liên quan bệnh BSS hoặc Whole Genome sequencing được đề xuất.

5. Tư vấn di truyền

– Hội chứng Bernard Soulier là bệnh di truyền do đột biến gen GP1BA, GP1BB, GP9 nhưng có thể bị chẩn đoán nhầm với các bệnh lý khác như bệnh giảm tiểu cầu miễn dịch, bệnh von Willerbrand vì thế có thể dẫn đến điều trị sai. Vì vậy, cần xét nghiệm đột biến gen GP1BA, GP1BB và GP9 để chẩn đoán xác định.
– Hội chứng Bernard Soulier là bệnh di truyền lăn hiếm gặp, vì vậy với gia đình đã có người bị bệnh, cần khảo sát lần theo dấu vết để xác định các thành viên trong gia đình là người mang gen.
– Tư vấn cho người mang gen cần sàng lọc gen bệnh này cho người vợ/ chồng của họ trước khi có thai để tránh sinh ra con bị bệnh.

Xem thêm

Quy trình xét nghiệm di truyền: Từ xác định tổn thương di truyền đến sinh em bé khỏe mạnh

Xét nghiệm di truyền tại Genome

Bệnh nhân và các thành viên trong gia đình cần thực hiện xét nghiệm di truyền để nguyên nhân gây bệnh, từ đó có thể xây dựng phương án dự phòng nhằm ngăn ngừa nguy cơ sinh con mắc bệnh

Việc lựa chọn xét nghiệm phù hợp cho mỗi ca bệnh di truyền sẽ dựa trên các biểu hiện lâm sàng cụ thể. Các chuyên gia di truyền Genome sẽ thu thập thông tin lâm sàng từ bệnh nhân và phối hợp chặt chẽ với các bác sĩ chuyên khoa, từ đó đưa ra các khuyến nghị phù hợp cho từng ca bệnh.

Các xét nghiệm bệnh lý di truyền do Genome cung cấp bao gồm:

*Xét nghiệm Carrier Screening* giúp phát hiện tình trạng mang gen của các các cặp vợ chồng trước khi có kế hoạch mang thai, đánh giá nguy cơ sinh con bị bện. Sàng lọc 420 gen liên quan đến 418 bệnh di truyền phổ biến.	*CNVseq-Copy Number Variant Sequencing & CMA-Chromosomal Microarray:* Là xét nghiệm giúp phát hiện những bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể dựa trên phương pháp phân tích đa hình số lượng bản sao (CNVs) của các gen/exon mục tiêu
*Xét nghiệm gene panel* giúp xác định tổn thương vùng mã hóa và vùng tiếp giáp intron/exon của các gen có liên quan đến các rối loạn di truyền cụ thể trong gói panel genes	*WES-Whole exome sequencing:* Xác định tổn thương di truyền trên toàn bộ vùng gen mã hóa (khoảng 22.000 gen) và 20-25bp vùng biên exon-intron của bộ gen người, từ đó cho phép phát hiện các bất thường có thể dẫn đến rối loạn di truyền. Trên thực tế, exome chỉ chiếm khoảng 2% toàn bộ hệ gen, tuy nhiên có tới 85% các biến thể là nguyên nhân của các bệnh di truyền xảy ra trong vùng này.
*WGS-Whole genome sequencing:* Xác định tất cả các tổn thương di truyền trên toàn bộ hệ gen, bao gồm vùng mã hóa (exon) và vùng không mã hóa (intron). WGS là phương pháp toàn diện để cung cấp thông tin toàn bộ hệ gen, đặc biệt trong trường hợp với các nghi ngờ rối loạn di truyền đã biết nhưng xét nghiệm Panel gen hoặc WES chưa đáp ứng được.

Dự phòng nguy cơ sinh con mắc bệnh di truyền bằng các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản

Gia đìnhcó nguy cơ sinh con mắc bệnh di truyền có thể xem xét lựa chọn kỹ thuật Hỗ trợ sinh sản bao gồm thụ tinh trong ống nghiệm IVF kết hợp xét nghiệm sàng lọc bệnh lý đơn gen cho phôi (PGT-M/PGT-Total) để lựa chọn phôi không mang gen bệnh.

Hành trình sinh con khỏe mạnh bao gồm các bước như sau:

Xác định tổn thương di truyền của gia đình
Thực hiện thụ tinh ống nghiệm
Nuôi phôi đến ngày 3 – 5
Sinh thiết một vài tế bào lá nuôi phôi
Xét nghiệm phôi để sàng lọc phôi không mang bệnh/ mang gen bệnh ̣̣
Chuyên phôi khỏe mạnh không mang bệnh/ gen bệnh vào tử cung người mẹ
Chẩn đoán trước sinh bằng mẫu dịch ối giúp xác nhận thai nhi không mang gen bệnh.

TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Macedo, M. B., et al. (2015), “Primigravida with Bernard-Soulier Syndrome: a case report”, BMC Res Notes. 8, p. 178.
2. Mangla., Mohammad H. Almomani; Ankit (2024), Bernard-Soulier Syndrome, Editor^Editors, StatPearls [Internet].
3. MedlinePlus (2020), Bernard-Soulier syndrome, accessed, from https://medlineplus.gov/genetics/condition/bernard-soulier-syndrome/.
4. Minkov, M., et al. (2020), “Novel Compound Heterozygous Mutations in Two Families With Bernard-Soulier Syndrome”, Front Pediatr. 8, p. 589812.
5. Pham, A. and Wang, J. (2007), “Bernard-Soulier syndrome: an inherited platelet disorder”, Arch Pathol Lab Med. 131(12), pp. 1834-6.
6. Wesley T Smith, DO (2025), Bernard-Soulier Syndrome accessed, from https://emedicine.medscape.com/article/954877-treatment.