1. Hội chứng Fragile X
Hội chứng Fragile X hay còn có tên gọi khác là hội chứng Martin-Bell, hội chứng nhiễm sắc thể X dễ gãy – là một bệnh rối loạn di truyền liên kết nhiễm sắc thể giới tính X. FXS là nguyên nhân di truyền phổ biến nhất gây ra khuyết tật trí tuệ từ nhẹ đến nặng và là nguyên nhân đơn gen phổ biến nhất gây ra rối loạn phổ tự kỷ.Hội chứng này chiếm khoảng 50% số trường hợp khuyết tật trí tuệ liên kết với nhiễm sắc thể X và là nguyên nhân phổ biến nhất gây ra suy giảm trí tuệ sau hội chứng trisomy 21. Bệnh ảnh hưởng nghiêm trọng đến sự phát triển trí tuệ gây hạn chế trong học ngôn ngữ, giao tiếp, ảnh hưởng đến sức khỏe tâm thần (lo lắng, trầm cảm, hoang tưởng…), ảnh hưởng đến thể chất như bất thường khuôn mặt (mặt dài hẹp, trán rộng, mắt lé, bàn chân dẹt..), chậm bò, chậm đi . Vì người bệnh mắc hội chứng Fragile X gặp nhiều vấn đề về trí tuệ, thể chất và hành vi nên cuộc sống sẽ gặp rất khó khăn và cần có người chăm sóc suốt đời. Hiện nay, chưa có phương pháp chữa khỏi bệnh này, phương pháp điều trị chủ yếu là điều trị triệu chứng như các liệu pháp tâm lý.
Nguyên nhân gây ra hội chứng Fragile X là do tổn thương trên gen FMR1 nằm trên nhiễm sắc thể (NST) X. Gen FMR1 mã hóa cho protein FMR1. Protein FMR1 hiện diện ở trên khắp cơ thể, tuy nhiên tập trung nhiều ở não và tinh hoàn [5]. Protein FMR1 có vai trò quan trọng trong dẫn truyền xung động qua các khe synap giữa 2 tế bào thần kinh. Khi thiếu hoặc không có FMRP, sẽ làm tăng tình trạng kích thích neuron thần kinh và giảm hoạt động của acid gamma-aminobutyric, hậu quả gây ra các triệu chứng của bệnh này như gây co giật, khuyết tật trí tuệ. [2][5].
Tổn thương gây ra Hội chứng Fragile X xảy ra trên vùng lặp lại bộ ba CGG của gen FMR1. Ở người bình thường, bộ ba CGG trên gen FMR1 lặp lại từ 6 đến 44 lần. Những người mắc Hội chứng Fragile X bộ ba CGG có số lần lặp lại trên 200 lần[2]. Đột biến gen FMR1 gây ra hội chứng Fragile X không tuân theo qui luật di truyền trội liên kết NST X chuẩn. Khi phân tích phả hệ các gia đình có thành viên mắc hội chứng Fragile X, phát hiện vùng lặp lại bộ ba CGG được di truyền và biến đổi qua các thế hệ. Đột biến hoàn toàn được hình thành từ các alen ở dạng tiền đột biến, vùng lặp lại bộ ba CGG không ổn định trong giảm phân. Khi truyền sang thế hệ sau bộ ba CGG có thể gia tăng số lần lặp nhiều hoặc ít, nếu vượt ngưỡng 200 lần, sẽ trở thành alen gây bệnh (đột biến hoàn toàn).
Với một người nữ mang alen tiền đột biến, đột biến này có thể di truyền sang thế hệ sau với số lần lặp của bộ ba CGG tăng hoặc giảm. Nếu số lần lặp vượt quá 200, alen ở dạng tiền đột biến sẽ trở thành alen đột biến hoàn toàn và gây bệnh. Trái lại, tiền đột biến ở người nam, kích thước vùng lặp bộ ba CGG vẫn giữ nguyên hoặc ngắn hơn khi truyền cho thế hệ kế tiếp theo[4]. Do đó chẩn đoán phân tử phát hiện những người mang gen tiền đột biến hoặc đột biến gen FMR1 có vai trò quan trọng trong tư vấn di truyền và lập kế hoạch sinh con. Bên cạnh đó cần thu thập thông tin tiền sử cá nhân và gia đình có con bị khuyết tật trí tuệ do nguyên nhân không rõ ràng, đồng thời đánh giá tình trạng suy buồng trứng ở phụ nữ mắc bệnh.
2. Vì sao xét nghiệm PGT-M cho hội chứng Fragile X là một thách thức đối với phòng lab di truyền
Các vùng lặp bộ ba nucleotide không thể khuếch đại được bằng phương pháp PCR thông thường trên cả mẫu máu và mẫu phôi [1]. Do vậy, xét nghiệm PGT-M ca bệnh liên quan hội chứng Fragile X không thể thực hiện bằng phương pháp phân tích trực tiếp, giải trình tự Sanger [1].
Theo khuyến cáo của Hiệp hội Sinh sản và Phôi học châu Âu (ESHRE), xét nghiệm PGT-M dành cho các hội chứng di truyền liên quan đến tổn thương tại vùng lặp bộ ba bắt buộc (hội chứng Fragile X) phải thực hiện bằng phương pháp phân tích gián tiếp, sử dụng bộ haplotype của STR/SNP liên kết với tổn thương gây bệnh [3]. Quá trình phân tích gián tiếp này phải được cá thể hóa cho từng gia đình và tuân theo các nguyên tắc trong hướng dẫn của ESHRE.
3. Chứng nhận kiểm chuẩn xét nghiệm PGT-M của Genome với ca bệnh liên quan Hội chứng Fragile X do GenQA cấp
3.1. Ca bệnh được đề xuất
Anita và chồng cô có một con trai tên Anil đã được xác nhận mắc hội chứng Fragile X với vùng lặp CGG trên gen FMR1 có số lần lặp lại >200 lần. Ngoài ra, Anita cũng đã được xác nhận là người mang tổn thương gen FMR1. Cặp vợ chồng có nguyện vọng sinh con khỏe mạnh, không mắc hội chứng Fragile X; cặp đôi đã được thực hiện thụ tinh ống nghiệm (IVF) và xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (PGT) để sàng lọc phôi mang hội chứng Fragile X.
Xét nghiệm PGT-M tại Genome đã phát hiện thành công phôi mang hội chứng Fragile X.
3.2. Kết quả xét nghiệm PGT-M
a. Set up thành công bộ haplotype liên kết với đột biến gây bệnh
b. Sàng lọc thành công phôi mang gen bệnh hội chứng Fragile X
TTXN Genome nhận được mẫu sinh thiết của 3 phôi yêu cầu xét nghiệm PGT-M với tổn thương với mục tiêu, kết quả xét nghiệm như sau:
3.3. Chứng nhận ngoại kiểm GenQA về xét nghiệm PGT-M cho TTXN Genome
TTXN Genome là đơn vị đầu tiên tại Việt Nam đạt chứng nhận kiểm chuẩn về xét nghiệm PGT-M.
4. Chứng nhận kiểm chuẩn tư vấn di truyền với ca bệnh liên quan Hội chứng Fragile X do GenQA cấp
4.1. Tình huống mô phỏng được đề xuất:
Một ca bệnh là một gia đình có con trai 6 tuổi được nghi ngờ mắc bệnh Hội chứng Fragile X được một phòng khám lâm sàng giới thiệu đến TT Tư vấn Di truyền để tiến hành tư vấn. Quá trình tư vấn gồm 3 giai đoạn:
- Chẩn đoán bệnh giai đoạn 1: Thu thập thông tin lâm sàng liên quan đến bệnh Hội chứng Fragile X và tiền sử gia đình, xây dựng 3 phả hệ.
- Chẩn đoán bệnh giai đoạn 2: Khuyến cáo xét nghiệm phù hợp với bệnh nhân nghi ngờ mắc hội chứng Fragile X.
- Tư vấn sau xét nghiệm: Dựa trên kết quả xét nghiệm, tiến hành tư vấn sau xét nghiệm bao gồm các khuyến cáo bổ sung xét nghiệm trên các thành viên khác trong gia đình, tư vấn về lâm sàng và nguy cơ lâm sàng, phương án hỗ trợ sinh sản…
4.2 Kết quả kiểm chuẩn xét nghiệm tư vấn di truyền ca bệnh liên quan Hội chứng Fragile X
Genome là đơn vị đầu tiên tại Việt Nam đạt chứng nhận kiểm chuẩn về tư vấn di truyền.
TỔNG KẾT
● Genome đã đạt chứng nhận kiểm chuẩn từ GenQA trong lĩnh vực xét nghiệm PGT-M và tư vấn di truyền. Với việc làm chủ công nghệ xét nghiệm di truyền PGT-M, Genome có khả năng thực hiện xét nghiệm này cho hầu hết các bệnh lý di truyền, bao gồm cả những bệnh di truyền hiếm gặp và phức tạp như các bệnh liên quan đến tổn thương vùng lặp lại bộ ba.
● Các xét nghiệm di truyền và dịch vụ tư vấn di truyền do Genome cung cấp tuân thủ nghiêm ngặt hướng dẫn thực hành lâm sàng của các Tổ chức y khoa uy tín trên thế giới như Hiệp hội Sinh sản và Phôi học châu Âu (ESHRE), Hiệp hội Y học Sinh sản Hoa Kỳ (ASRM).
● Genome là đơn vị có nhiều kinh nghiệm lâm sàng trong lĩnh vực PGT, đã thực hiện thành công hàng ngàn xét nghiệm PGT-M, mang đến niềm hạnh phúc vô bờ khi sinh con khỏe mạnh cho các gia đình không may có gen bệnh di truyền.
Tài liệu tham khảo
1. Budworth, H. and McMurray, C. T. (2013), “A brief history of triplet repeat diseases”, Methods Mol Biol. 1010, pp. 3-17.
2. Cornish, K. M., et al. (2004), “Annotation: Deconstructing the attention deficit in fragile X syndrome: a developmental neuropsychological approach”, J Child Psychol Psychiatry. 45(6), pp. 1042-53.
3. Group, Eshre Pgt- M. Working, et al. (2020), “ESHRE PGT Consortium good practice recommendations for the detection of monogenic disorders”, Hum Reprod Open. 2020(3), p. hoaa018.
4. Nguyễn, Bảo Trâm and Nguyễn, Thị Minh Vân (2015), “Hội chứng Fragile X”, Tạp chí Phụ sản. 13(1), pp. 11 – 14.
5. William L. Stone; Hajira Basit; Manan Shah; Evan Los (2023) Fragile X Syndrome. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459243/
Bài viết liên quan
Trung tâm tư vấn di truyền Genome đạt kiểm chuẩn GenQA