Bệnh xơ nang – Rối loạn kênh chloride biểu mô di truyền (phần 2: Xét nghiệm di truyền)

Phần 1: Tổng quan bệnh lý

  1. Mô tả/Định nghĩa
  2. Nguyên nhân/Biểu hiện
  3. Tỷ lệ lưu hành
  4. Sàng lọc/Chẩn đoán bệnh
  5. Điều trị
 Phần 2: Xét nghiệm di truyền

  1. Vai trò yếu tố di truyền
  2. Biến thể thường gặp
  3. Xét nghiệm di truyền
  4. Tư vấn di truyền
  5. Các lựa chọn sinh sản

1. Vai trò yếu tố di truyền ở bệnh xơ nang

Gen CFTR nằm trên nhánh dài của nhiễm sắc thể 7, tại vị trí 7q31.2, tổn thương trên cả hai alen của gen này là nguyên nhân gây bệnh xơ nang. Đến nay đã có hơn 2.000 biến thể trên gen CFTR được ghi nhận trên cơ sở dữ liệu CFTR2 (https://cftr2.org/), bao gồm các dạng: sai nghĩa (missense), vô nghĩa (nonsense), biến thể vị trí cắt nối (splice site), mất/thêm đoạn nhỏ (indels) và mất/lặp đoạn ở mức exon hoặc toàn bộ gen.

2. Biến thể thường gặp trong bệnh xơ nang

Phổ biến thể gây bệnh trên gen CFTR khác biệt đáng kể giữa các quần thể, quyết định trực tiếp việc lựa chọn liệu pháp điều trị bệnh:

  • Biến thể c.1521_1523delCTT (p.Phe508del) là biến thể gây bệnh phổ biến nhất với các phác đồ điều trị riêng cho kiểu gen đồng hợp tử và dị hợp tử.
  • Biến thể c.350G>A (p.Arg117His) là ví dụ điển hình cho tương quan giữa kiểu gen và kiểu hình, với biểu hiện lâm sàng thay đổi tùy theo biến thể đi kèm trên alen còn lại.
  • Biến thể c.1210-12T[5] (IVS8-5T) gây bệnh không bao gồm các biểu hiện điển hình của bệnh xơ nang, nhưng liên quan đến bất sản ống dẫn tinh hoặc giãn phế quản.

Tỷ lệ mắc bệnh tăng ở một số quần thể do sự hiện diện của biến thể sáng lập gây bệnh, gồm người Amish, Do Thái Ashkenazi, Faroe Islander, Hutterite và Zuni. Với người thuộc các nhóm tổ tiên này, có thể thực hiện phân tích nhắm đích biến thể gây bệnh trước tiên.

3. Xét nghiệm di truyền

Mục tiêu của xét nghiệm di truyền đối với bệnh xơ nang là phát hiện các biến thể gây bệnh trên gen CFTR nhằm hỗ trợ sàng lọc tình trạng mang gen, chẩn đoán xác định, định hướng lựa chọn liệu pháp điều trị và tư vấn di truyền cho gia đình.

Hiện nay, nhiều kỹ thuật phân tử có thể được sử dụng trong xét nghiệm di truyền bệnh xơ nang, bao gồm:

  • Giải trình tự gen CFTR thường được thực hiện trước tiên; ngoài ra có thể áp dụng panel đa gen, giải trình tự toàn bộ vùng mã hóa (exome). Tỷ lệ phát hiện biến thể bằng giải trình tự đạt khoảng 97–98%.
  • Phân tích mất/lặp đoạn nhắm gen đích (MLPA, microarray, PCR định lượng) để phát hiện mất hoặc lặp đoạn ở mức exon và toàn bộ gen khi giải trình tự không xác định được biến thể; có thể phát hiện 2–3% số biến thể gây bệnh.
  • Phân tích nhắm đích một số biến thể sáng lập có thể được thực hiện trước tiên ở người thuộc các nhóm tổ tiên Amish, Do Thái Ashkenazi, Faroe Islander, Hutterite hoặc Zuni.
  • Xét nghiệm bổ sung cho các biến thể nằm sâu trong vùng intron được cân nhắc khi nghi ngờ lâm sàng cao nhưng các phương pháp trên không xác định được biến thể gây bệnh, do những biến thể này thường không được phát hiện bằng giải trình tự exome.

4. Tư vấn di truyền

Do bệnh xơ nang là bệnh di truyền, việc xác định tình trạng mang gen bệnh của các thành viên trong gia đình và đánh giá nguy cơ di truyền cho thế hệ sau có ý nghĩa quan trọng.

Nguy cơ di truyền: Bệnh xơ nang là bệnh di truyền đơn gen lặn trên nhiễm sắc thể thường. Khi cả bố và mẹ đều mang gen bệnh, nguy cơ đối với mỗi thai kỳ như sau:

  • 25% con không mắc bệnh và không mang gen bệnh.
  • 50% con mang gen bệnh (dị hợp tử).
  • 25% con mắc bệnh.

Lưu ý riêng về người mang gen bệnh Xơ nang (biến thể dị hợp tử trên gen CFTR)  

Khác với nhiều bệnh lặn nhiễm sắc thể thường, người mang biến thể dị hợp tử trên gen CFTR không hoàn toàn khỏe mạnh. Nhóm này có nguy cơ tăng đối với một số bệnh lý hô hấp (giãn phế quản, hen, viêm mũi xoang mạn tính) và tiêu hóa (viêm tuỵ cấp và mạn tính). Nghiên cứu cho thấy khoảng 15% người bị viêm tụy cấp tái diễn (24/155 người) hoặc viêm tụy mạn (22/146 người) là dị hợp tử mang biến thể gây bệnh trên gen CFTR.

5. Các lựa chọn sinh sản cho cặp vợ chồng mang gen/bệnh xơ nang

Tư vấn di truyền giúp cá nhân hoặc cặp đôi mang gen bệnh chủ động lựa chọn kế hoạch sinh sản phù hợp. Thời điểm tối ưu để xác định nguy cơ di truyền và thảo luận các lựa chọn là trước khi mang thai. Khi đã xác định được biến thể gây bệnh CFTR ở một thành viên gia đình bị ảnh hưởng, các lựa chọn gồm:

  • Thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm (IVF) kết hợp xét nghiệm di truyền tiền làm tổ (PGT-M/PGT-Total) để lựa chọn phôi không mang bất thường đơn gen CFTR, phù hợp với các cặp đôi nguy cơ cao đang lập kế hoạch sinh sản (Cần lưu ý khi tư vấn về việc chuyển phôi mang gen bệnh).
  • Thực hiện chẩn đoán trước sinh để xác định tình trạng di truyền của thai nhi, phù hợp với các cặp đôi nguy cơ cao đang trong thai kỳ.
  • Sử dụng giao tử hiến tặng hoặc chấp nhận nguy cơ và theo dõi, tùy nguyện vọng gia đình.
Phần 1: Tổng quan bệnh lý xơ nang

Về Xét nghiệm gen cho bệnh Xơ nang

Phân tích di truyền trước chuyển phôi cho bệnh xơ nang

Tài liệu tham khảo

  1. MedlinePlus Genetics. Cystic fibrosis. U.S. National Library of Medicine. Last updated July 6, 2021. Available from: https://medlineplus.gov/genetics/condition/cystic-fibrosis/.
  2. Savant A, Lyman B, Bojanowski C, Upadia J. Cystic Fibrosis. GeneReviews® [Internet]. Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2026. Initial posting: March 26, 2001; last revision: August 8, 2024. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1250/.
  3. Deignan JL, Astbury C, Cutting GR, Del Gaudio D, Gregg AR, Grody WW, Monaghan KG, Richards S; ACMG Laboratory Quality Assurance Committee. CFTR variant testing: a technical standard of the American College of Medical Genetics and Genomics (ACMG). Genet Med. 2020;22(8):1288-1295. doi:10.1038/s41436-020-0822-5.
  4. ACOG Committee Opinion No. 486: Update on carrier screening for cystic fibrosis. Obstet Gynecol. 2011;117(4):1028-1031. doi:10.1097/AOG.0b013e31821922c2.
  5. Grody WW, Thompson BH, Gregg AR, Bean LH, Monaghan KG, Schneider A, Lebo RV. ACMG position statement on prenatal/preconception expanded carrier screening. Genet Med. 2013;15(6):482-483. doi:10.1038/gim.2013.47.
  6. Barben J, Castellani C, Munck A, et al. Updated guidance on the management of children with cystic fibrosis transmembrane conductance regulator-related metabolic syndrome/cystic fibrosis screen positive, inconclusive diagnosis (CRMS/CFSPID). J Cyst Fibros. 2021;20:810-819.
  7. Sosnay PR, Salinas DB, White TB, Ren CL, Farrell PM, Raraigh KS, Girodon E, Castellani C. Applying cystic fibrosis transmembrane conductance regulator genetics and CFTR2 data to facilitate diagnoses. J Pediatr. 2017;181S:S27-S32.e1.
  8. Moran A, Brunzell C, Cohen RC, et al. Clinical care guidelines for cystic fibrosis-related diabetes: a position statement of the American Diabetes Association and a clinical practice guideline of the Cystic Fibrosis Foundation. Diabetes Care. 2010;33:2697-2708.
  9. Floto RA, Olivier KN, Saiman L, et al. US Cystic Fibrosis Foundation and European Cystic Fibrosis Society consensus recommendations for the management of non-tuberculous mycobacteria in individuals with cystic fibrosis. Thorax. 2016;71:i1-i22.
  10. Merlo CA, Boyle MP. Modifier genes in cystic fibrosis lung disease. J Lab Clin Med. 2003;141(4):237-241. doi:10.1067/mlc.2003.29.
ĐĂNG KÝ TƯ VẤN

ĐĂNG KÝ TƯ VẤN

    ĐĂNG KÝ TƯ VẤN TRA CỨU KẾT QUẢ