Thông tin chung
Tên gen: VPS45, di truyền lặn trên NST thường
Bệnh liên quan: Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh và xơ tủy (Severe Congenital Neutropenia and Myelofibrosis due to Mutations in VPS45)
Tần suất: Đây là bệnh di truyền rất hiếm gặp, chỉ có duy nhất 19 được báo cáo báo trên toàn thế giới.
1, Đặc điểm bệnh:
Biểu hiện lâm sàng
Bệnh thường khởi phát ngay từ những tháng đầu đời, bệnh nhân thường mắc các nhiễm trùng do vi khuẩn và nấm, bệnh nặng có thể dẫn đến tử vong. Bệnh nhân đáp ứng kém với liệu pháp G-CSF [3]. Bệnh nhân có thể tử vong nếu không được ghép tế bào gốc kịp thời [4].
Bệnh có thể tiến triển thành xơ tủy nguyên phát, dẫn đến suy tủy xương và sinh máu ngoài tủy, với các biểu hiện lâm sàng như gan to, lách to.
Cận lâm sàng
Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: Số lượng bạch cầu trung tính (ANC) giảm dưới 0,5 G/L
Sinh thiết tủy xương, nhuộm mô học bằng phương pháp reticulin cho thấy sự gia tăng rõ rệt của các sợi lưới trong tủy xương.
Phương pháp điều trị
- Điều trị triệu chứng khi bệnh nhận bị nhiễm khuẩn, nhiễm nấm; truyền khối hồng cầu và khối tiểu cầu khi bệnh nhân bị thiếu máu, giảm tiểu cầu nặng [4].
- Ghép tế bào gốc đồng loài là phương pháp duy nhất để điều trị căn bệnh này [4].
- Một bài tổng quan báo cáo 9 ca bệnh được ghép tế bào gốc đồng loài, kết quả có 6 trường hợp thành công và 3 trường hợp bệnh nhân mất sau cấy ghép [4].
2, Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế bệnh sinh
VPS45 là một protein thuộc nhóm Sec1p/Munc18-like, đóng vai trò quan trọng trong quá trình vận chuyển protein nội bào. VPS45 tương tác và cố định protein SNARE [1, 5] SNAREs (Soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor Attachment protein Receptors) là một nhóm protein tham gia vào việc vận chuyển protein và quá trình hợp nhất màng tế bào [2]. Khi protein VPS45 thiếu hụt về số lượng hoặc chức năng, quá trình tương tác giữa VPS45 và SNARE sẽ bị gián đoạn, dẫn đến sự bất thường trong quá trình hợp nhất màng. Sự bất thường này làm cản trở quá trình hình thành các hạt trong tế bào bạch cầu trung tính (Granulopoiesis) trong suốt giai đoạn biệt hóa từ tế bào gốc tạo máu thành bạch cầu trung tính, và giải phóng các chất trung gian gây viêm [5].
Các dạng đột biến thường gặp và xét nghiệm di truyền được đề xuất
Gen VPS45 nằm trên nhiễm sắc thể 1q21-q22, di truyền lặn[6]. Các đột biến gây bệnh được báo cáo bao gồm: c.671 C>A; c.712 G>A, c.1403 C>T, c.1157G>A [4]. Mặc dù các đột biến này không nằm gần nhau trong trình tự gen VPS45, mô hình ba chiều mô phỏng protein VPS45 chỉ ra rằng các đột biến nằm ở vùng khớp nối giữa các domain.
Phân tích gen VPS45 là chìa khóa trong xét nghiệm chẩn đoán bệnh giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh và xơ tủy liên quan đến gen VPS45. Xét nghiệm bằng panel gen bao gồm gen VPS45 hoặc xét nghiệm Whole Exome Sequencing…
3, Tư vấn di truyền
Bệnh giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh và xơ tủy liên quan đến gen VPS45 là bệnh di truyền lặn, NST thường. Cặp đôi cùng mang đột biến gây bệnh trên gen VPS45 có 25% sinh ra em bé bị bệnh mỗi lần mang thai. Bệnh nhi mắc bệnh thường mất sớm nếu không được cấy ghép tế bào gốc (ghép tế bào gốc đồng loài là phương pháp điều trị đòi hỏi kỹ thuật chuyên môn cũng như cơ sở vật chất bệnh viện hiện đại và chi phí lớn).
Do đó, với những gia đình đã có con mắc bệnh và cặp đôi được xác định cùng mang gen bệnh, việc áp dụng các phương pháp hỗ trợ sinh sản như chẩn đoán trước chuyển phôi hoặc chẩn đoán trước sinh là rất cần thiết và nên được khuyến khích nhằm đảm bảo em bé tiếp theo chào đời khỏe mạnh, không mang bệnh.
Các cặp vợ chồng có con bị bệnh cần tiến hành xét nghiệm di truyền để xác nhận mô hình di truyền gen bệnh trong gia đình. Với thông tin từ kết quả xét nghiệm di truyền này, gia đình sẽ được bác sỹ sẽ tư vấn chuyên sâu về quá trình thực hiện thụ tinh ống nghiệm IVF và xét nghiệm sàng lọc trước chuyển phôi bệnh lý đơn gen (PGT-M/PGT-Total) để sàng lọc phôi không mang gen bệnh, lựa chọn những phôi khỏe mạnh không mang gen bệnh để đặt vào tử cung người mẹ.
Tham khảo: Quy trình xét nghiệm di truyền: Từ xác định tổn thương di truyền đến sinh em bé khỏe mạnh
4, Xét nghiệm di truyền tại Genome
Bệnh nhân và các thành viên trong gia đình cần thực hiện xét nghiệm di truyền để nguyên nhân gây bệnh, từ đó có thể xây dựng phương án dự phòng nhằm ngăn ngừa nguy cơ sinh con mắc bệnh
Việc lựa chọn xét nghiệm phù hợp cho mỗi ca bệnh di truyền sẽ dựa trên các biểu hiện lâm sàng cụ thể. Các chuyên gia di truyền Genome sẽ thu thập thông tin lâm sàng từ bệnh nhân và phối hợp chặt chẽ với các bác sĩ chuyên khoa, từ đó đưa ra các khuyến nghị phù hợp cho từng ca bệnh.
Các xét nghiệm bệnh lý di truyền do Genome cung cấp bao gồm:
| Xét nghiệm Carrier Screening giúp phát hiện tình trạng mang gen của các các cặp vợ chồng trước khi có kế hoạch mang thai, đánh giá nguy cơ sinh con bị bện. Sàng lọc 420 gen liên quan đến 418 bệnh di truyền phổ biến. | CNVseq-Copy Number Variant Sequencing & CMA-Chromosomal Microarray: Là xét nghiệm giúp phát hiện những bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể dựa trên phương pháp phân tích đa hình số lượng bản sao (CNVs) của các gen/exon mục tiêu |
| Xét nghiệm gene panel giúp xác định tổn thương vùng mã hóa và vùng tiếp giáp intron/exon của các gen có liên quan đến các rối loạn di truyền cụ thể trong gói panel genes | WES-Whole exome sequencing: Xác định tổn thương di truyền trên toàn bộ vùng gen mã hóa (khoảng 22.000 gen) và 20-25bp vùng biên exon-intron của bộ gen người, từ đó cho phép phát hiện các bất thường có thể dẫn đến rối loạn di truyền. Trên thực tế, exome chỉ chiếm khoảng 2% toàn bộ hệ gen, tuy nhiên có tới 85% các biến thể là nguyên nhân của các bệnh di truyền xảy ra trong vùng này. |
| WGS-Whole genome sequencing: Xác định tất cả các tổn thương di truyền trên toàn bộ hệ gen, bao gồm vùng mã hóa (exon) và vùng không mã hóa (intron). WGS là phương pháp toàn diện để cung cấp thông tin toàn bộ hệ gen, đặc biệt trong trường hợp với các nghi ngờ rối loạn di truyền đã biết nhưng xét nghiệm Panel gen hoặc WES chưa đáp ứng được. | |
Dự phòng nguy cơ sinh con mắc bệnh di truyền bằng các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản
Gia đìnhcó nguy cơ sinh con mắc bệnh di truyền có thể xem xét lựa chọn kỹ thuật Hỗ trợ sinh sản bao gồm thụ tinh trong ống nghiệm IVF kết hợp xét nghiệm sàng lọc bệnh lý đơn gen cho phôi (PGT-M/PGT-Total) để lựa chọn phôi không mang gen bệnh.
Hành trình sinh con khỏe mạnh bao gồm các bước như sau:
- Xác định tổn thương di truyền của gia đình
- Thực hiện thụ tinh ống nghiệm
- Nuôi phôi đến ngày 3 – 5
- Sinh thiết một vài tế bào lá nuôi phôi
- Xét nghiệm phôi để sàng lọc phôi không mang bệnh/ mang gen bệnh ̣̣
- Chuyên phôi khỏe mạnh không mang bệnh/ gen bệnh vào tử cung người mẹ
- Chẩn đoán trước sinh bằng mẫu dịch ối giúp xác nhận thai nhi không mang gen bệnh.
Tài liệu tham khảo
1. Bryant, N. J. and James, D. E. (2001), “Vps45p stabilizes the syntaxin homologue Tlg2p and positively regulates SNARE complex formation”, EMBO J. 20(13), pp. 3380-8.
2. Gengyo-Ando, K., et al. (2007), “The SM protein VPS-45 is required for RAB-5-dependent endocytic transport in Caenorhabditis elegans”, EMBO Rep. 8(2), pp. 152-7.
3. Parisi, X. and Bledsoe, J. R. (2024), “Discerning clinicopathological features of congenital neutropenia syndromes: an approach to diagnostically challenging differential diagnoses”, J Clin Pathol. 77(9), pp. 586-604.
4. Shadur, B., et al. (2019), “How we approach: Severe congenital neutropenia and myelofibrosis due to mutations in VPS45”, Pediatr Blood Cancer. 66(1), p. e27473.
5. Toonen, R. F. and Verhage, M. (2003), “Vesicle trafficking: pleasure and pain from SM genes”, Trends Cell Biol. 13(4), pp. 177-86.
6. Vilboux, T., et al. (2013), “A congenital neutrophil defect syndrome associated with mutations in VPS45”, N Engl J Med. 369(1), pp. 54-65.