Hội chứng Hermansky Pudlak (HPS) là một rối loạn di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường rất hiếm gặp. Đặc điểm là bạch tạng ở mắt, da, tóc và rối loạn đông máu gây chảy máu nguyên nhân do tích tụ lipofuscin.
Thông tin chung
Tên gen: AP3B1, AP3D1, BLOC1S3, BLOC1S5, BLOC1S6, DTNBP1, HPS1, HPS3, HPS4, HPS5, or HPS6 di truyền lặn trên NST thường
Bệnh liên quan: Hội chứng Hermansky Pudlak (HPS)
Tần suất: Hội chứng HPS là hội chứng di truyền hiếm gặp ước tính khoảng 1/500.000 đến 100.000.000 người. Một số vùng Nam Mỹ (Puerto Rico) có tỷ lệ cao hơn ước tính 1/1.800. Bệnh cũng xuất hiện ở một số vùng khác bao gồm Ấn Độ, Trung Quốc, Nhật Bản, UK, Đông Âu (Medline). Hiện nay có khoảng 1.200 bệnh nhân HPS được ghi nhận trên toàn thế giới.
Đặc điểm bệnh
Hội chứng Hermansky Pudlak (HPS) là một rối loạn di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường rất hiếm gặp. Đặc điểm là bạch tạng ở mắt, da, tóc và rối loạn đông máu gây chảy máu nguyên nhân do tích tụ lipofuscin
Lâm sàng
– Đặc trưng với tình trạng da, mắt, tóc có màu sáng hơn những thành viên khác trong gia đình. Tuy nhiên mức độ thay đổi màu sắc khác nhau tùy theo kiểu đột biến. Màu tóc thay đổi từ hoàn toàn trắng đến nâu sẫm. Da của bệnh nhân HPS cũng thay đổi từ trắng đến nâu, da dễ bị nhậy cảm, tổn thương do ánh nắng mặt trời và có nguy cơ mắc bệnh ác tính về da (ung thư da), nốt ruồi, dày sừng quang hóa.
– Biểu hiện tại mắt: như thị lực suy giảm (tật khúc xạ bao gồm cận thị, viễn thị loạn thị), lác mắt, nhạy cảm với ánh sáng. Thị lực sẽ ổn định khi thể điều chỉnh được, có thể bị rung giât nhãn cầu bẩm sinh (thường theo hướng ngang) [14].
– Tình trạng xuất huyết thường do bất thường tiểu cầu, xuất huyết niêm mạc hoặc mô mềm như bầm tím trên da, chảy máu cam, chảy máu răng, chảy máu đại tràng, kinh nguyệt kéo dài (nữ) [9].
– Xơ phổi: biểu hiện như bệnh phổi hạn chế, phát hiện bằng đánh giá chức năng phổi bất thường, xuất hiện vào độ tuổi 20 – 30 tuổi, tình trạng xơ hóa lan rộng tăng dần có thể gây tử vong ở người 40 – 50 tuổi. Nếu có thêm tác nhân phối hợp như hút thuốc, viêm phổi thì chức năng phổi sẽ giảm nặng, có thể dẫn đến tử vong sớm hơn. [14].
– Bệnh nhân HPS dễ mắc các nhiễm trùng do vi rút, vi khuẩn và nấm [5].
– Một số biến chứng khác như: Viêm đại tràng chảy máu, có biểu hiện giống bệnh Crohn; Suy thận.
– Biểu hiện lâm sàng của Hội chứng Hermansky-Pudlak đa dạng, được chia thành 9 nhóm dựa trên đặc điểm gen đột biến,khác nhau gây các biểu hiện lâm sàng khác nhau:
+ Nhóm 1 và 4 thường có biểu hiện bệnh rất nặng, đặc biệt là tình trạng xơ phổi.
+ Nhóm 2: Suy giảm miễn dịch (giảm bạch cầu) và xơ phổi
+ Nhóm 3, 5 và 6 có biểu hiện bệnh ở mức độ trung bình.
+ Nhóm 7, 8 và 9 thường có biểu hiện nhẹ [9].
Cận lâm sàng
+ Đo thị lực mắt: cận thị, viễn thị, loạn thị.
+ Kiểm tra sắc tố da bằng các xét nghiệm chuyên sâu: Lượng sắc tố da của bệnh nhân thường thấp hơn các thành viên khác trong gia đình.
+ Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: giảm bạch cầu trung tính (Neutropenia), số lượng tiểu cầu bình thường.
+ Đo chức hô hấp: khả năng thông khí và trao đổi oxy giảm.
+ X-quang phổi; Chụp cắt lớp vi tính ngực: phát hiện vùng phổi bị xơ, có thể có sẹo
+ Chức năng thận (Ure, creatinin, mức lọc cầu thận): giảm
Nguyên tắc điều trị
- Điều trị hội chứng HPS chủ yếu điều trị triệu chứng như truyền khối tiểu cầu (khi xuất huyết nặng), điều trị nhiễm trùng.
- Tư vấn, giáo dục về lối sống để hạn chế các biến chứng (không hút thuốc, tránh nguy cơ chảy máu).
Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế bệnh sinh
Hội chứng Hermansky-Pudlak (HPS) phát sinh khi có sự biến đổi ít nhất 1 trong 11 gen khác nhau, các gen mã hóa protein tham gia vào quá trình hình thành và vận chuyển các bào quan liên quan đến lysosome (Lysosome-Related Organelles – LROs), các protein này thuộc các phức hợp AP-3 (Adaptor Protein complex-3) và BLOCs (Biogenesis of Lysosome-related Organelles Complexes) (BLOC-1, BLOC-2, BLOC-3). Khiếm khuyết ở các phức hợp này làm gián đoạn sự hình thành, vận chuyển và chức năng của LROs trong các tế bào đặc hiệu, dẫn đến các biểu hiện tại các tổ chức. Cụ thể, bất thường melanosomes trong tế bào sắc tố ở da, tóc, mống mắt gây giảm sắc tố ở da, tóc, võng mạc mắt. Trong tiểu cầu, bình thường các bào quan nội bào chứa ADP, ATP, serotonin, canxi và polyphosphat sẽ giải phóng chất bên trong khi bị kích thích, gây ra sự kết tập của các tiểu cầu hình thành cục máu đông. Bệnh nhân HPS, tiểu cầu có các bào quan bị bất thường nên không giải phóng ADP, serotonin, hậu quả làm tiểu cầu không kết tập được, dẫn đến xuất huyết. Lysosomes ở các tế bào (như ở phổi, biểu mô đại tràng, thận…) tích tụ ceroid lipofuscin gây xơ phổi, viêm ruột hạt… [3,7,9].
Các dạng đột biến gen thường gặp và xét nghiệm di truyền được đề xuất
Biến thể gen gây bệnh HPS bao gồm đột biến điểm và đột biến mất đoạn.
| Gen 1 | Trình tự tham chiếu | Sự thay đổi nucleotide | Những thay đổi dự đoán trong trình protein | Biến thể được tìm thấy ở |
| HPS1 | NM_000195.5 NP_000186.2 |
c.1472_1487dup16 | p.His497GlnfsTer90 | Các bệnh nhân vùng Tây Bắc Puerto Rican [10] |
| c.972dupC | p.Met325HisfsTer128 | Các bệnh nhân Thụy Sỹ[11] | ||
| NM_000195.5 | c.398+5G>A (IVS5+5G>A) |
— | Các bệnh nhân Nhật Bản và Ấn Độ [6] | |
| HPS3 | NG_009647.1 | g.339_4260del3904 (3.9-kb del) |
— | Các bệnh nhân miền Trung Puerto Rican [2] |
| NM_032383.5 | c.1163+1G>A (IVS5+1G>A) |
— | Các bệnh nhân người Do Thái [4] | |
| HPS4 | NM_022081.6 NP_071364.4 |
c.2089_2093dupAAGCA | p.Lys699SerfsTer5 | Các bệnh nhân người Châu Âu[1] |
| HPS6 | NM_024747.6 NP_079023.2 |
c.1065dupG | p.Leu356ArgfsTer11 | Các bệnh nhân người Israel[12] |
Khuyến cáo: Giải trình tự Whole exome sequencing hoặc xét nghiệm giải trình tự panel gen liên quan đến Hội chứng Hermansky Pulak.
Tư vấn di truyền
Hội chứng Hermansky Pudlak là một rối loạn di truyền hiếm gặp, di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường. Điều này có nghĩa là để biểu hiện bệnh, người bệnh phải nhận hai bản sao gen đột biến (một từ cha và một từ mẹ). Cha mẹ thường là người mang gen mà không có triệu chứng.
Vì là bệnh rất hiếm gặp, nên nếu gia đình phát hiện người bệnh có biểu hiện bệnh bạch tạng, rối loạn đông máu, xơ phổi (như phần triệu chứng lâm sàng) cần được tư vấn làm xét nghiệm sinh học phân tử để xác định chính xác đột biến gen, từ đó chẩn đoán xác định thể bệnh Hermansky Pudlak. Bệnh nhân và gia đình sẽ được cung cấp thông tin chi tiết về các vấn đề sức khỏe có thể liên quan đến bệnh lý hiện tại và các phương án điều trị hỗ trợ hiện nay. Bệnh nhân HPS thường dễ mắc phải các vấn đề về da và mắt. Do vậy, cần có biện pháp hỗ trợ như nên mặc những trang phục dài tay để có thể bảo vệ da, bệnh nhân cần sử dụng các loại mắt kính đặc thù [8].
Trên cơ sở xác định gen đột biến của người bệnh, những thành viên trong gia đình (đặc biệt những người còn có kế hoạch sinh con) sẽ được tư vấn xét nghiệm xác định gen bệnh này, từ đó chuyên viên tư vấn di truyền cùng các bác sĩ lâm sàng sẽ tư vấn cho người bệnh có kế hoạch cho việc sinh con không mang bệnh hoặc gen bệnh. Các phương pháp hỗ trợ sinh sản như: thu tinh ống nghiệm (IVF) từ đó có phôi để thực hiện phân tích di truyền tiền làm tổ (PGT, PGT-M/ PGT-Total) sàng lọc gen không mang gen/ mang bệnh, để gia sinh ra em bé không mang bệnh/ gen bệnh.
Tham khảo: Quy trình xét nghiệm di truyền: Từ xác định tổn thương di truyền đến sinh em bé khỏe mạnh
4, Xét nghiệm di truyền tại Genome
Bệnh nhân và các thành viên trong gia đình cần thực hiện xét nghiệm di truyền để nguyên nhân gây bệnh, từ đó có thể xây dựng phương án dự phòng nhằm ngăn ngừa nguy cơ sinh con mắc bệnh
Việc lựa chọn xét nghiệm phù hợp cho mỗi ca bệnh di truyền sẽ dựa trên các biểu hiện lâm sàng cụ thể. Các chuyên gia di truyền Genome sẽ thu thập thông tin lâm sàng từ bệnh nhân và phối hợp chặt chẽ với các bác sĩ chuyên khoa, từ đó đưa ra các khuyến nghị phù hợp cho từng ca bệnh.
Các xét nghiệm bệnh lý di truyền do Genome cung cấp bao gồm:
| Xét nghiệm Carrier Screening giúp phát hiện tình trạng mang gen của các các cặp vợ chồng trước khi có kế hoạch mang thai, đánh giá nguy cơ sinh con bị bện. Sàng lọc 420 gen liên quan đến 418 bệnh di truyền phổ biến. | CNVseq-Copy Number Variant Sequencing & CMA-Chromosomal Microarray: Là xét nghiệm giúp phát hiện những bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể dựa trên phương pháp phân tích đa hình số lượng bản sao (CNVs) của các gen/exon mục tiêu |
| Xét nghiệm gene panel giúp xác định tổn thương vùng mã hóa và vùng tiếp giáp intron/exon của các gen có liên quan đến các rối loạn di truyền cụ thể trong gói panel genes | WES-Whole exome sequencing: Xác định tổn thương di truyền trên toàn bộ vùng gen mã hóa (khoảng 22.000 gen) và 20-25bp vùng biên exon-intron của bộ gen người, từ đó cho phép phát hiện các bất thường có thể dẫn đến rối loạn di truyền. Trên thực tế, exome chỉ chiếm khoảng 2% toàn bộ hệ gen, tuy nhiên có tới 85% các biến thể là nguyên nhân của các bệnh di truyền xảy ra trong vùng này. |
| WGS-Whole genome sequencing: Xác định tất cả các tổn thương di truyền trên toàn bộ hệ gen, bao gồm vùng mã hóa (exon) và vùng không mã hóa (intron). WGS là phương pháp toàn diện để cung cấp thông tin toàn bộ hệ gen, đặc biệt trong trường hợp với các nghi ngờ rối loạn di truyền đã biết nhưng xét nghiệm Panel gen hoặc WES chưa đáp ứng được. | |
Dự phòng nguy cơ sinh con mắc bệnh di truyền bằng các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản
Gia đìnhcó nguy cơ sinh con mắc bệnh di truyền có thể xem xét lựa chọn kỹ thuật Hỗ trợ sinh sản bao gồm thụ tinh trong ống nghiệm IVF kết hợp xét nghiệm sàng lọc bệnh lý đơn gen cho phôi (PGT-M/PGT-Total) để lựa chọn phôi không mang gen bệnh.
Hành trình sinh con khỏe mạnh bao gồm các bước như sau:
- Xác định tổn thương di truyền của gia đình
- Thực hiện thụ tinh ống nghiệm
- Nuôi phôi đến ngày 3 – 5
- Sinh thiết một vài tế bào lá nuôi phôi
- Xét nghiệm phôi để sàng lọc phôi không mang bệnh/ mang gen bệnh ̣̣
- Chuyên phôi khỏe mạnh không mang bệnh/ gen bệnh vào tử cung người mẹ
- Chẩn đoán trước sinh bằng mẫu dịch ối giúp xác nhận thai nhi không mang gen bệnh.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
- Anderson, P. D., et al. (2003), “Hermansky-Pudlak syndrome type 4 (HPS-4): clinical and molecular characteristics”, Hum Genet. 113(1), pp. 10-7.
- Anikster, Y., et al. (2001), “Mutation of a new gene causes a unique form of Hermansky-Pudlak syndrome in a genetic isolate of central Puerto Rico”, Nat Genet. 28(4), pp. 376-80.
- Gupta, Vibha, et al. (2025), “Hermansky-Pudlak syndrome 2 — a novel mutation with factor VII deficiency: a fluke from India”, Journal of Rare Diseases. 4(1), p. 39.
- Huizing, M., et al. (2001), “Hermansky-Pudlak syndrome type 3 in Ashkenazi Jews and other non-Puerto Rican patients with hypopigmentation and platelet storage-pool deficiency”, Am J Hum Genet. 69(5), pp. 1022-32.
- INTRONE, Dr William GAHL – Dr Marjan HUIZING – Dr Wendy (2024), Hermansky-Pudlak syndrome, Editor^Editors.
- Ito, S., et al. (2005), “High frequency of Hermansky-Pudlak syndrome type 1 (HPS1) among Japanese albinism patients and functional analysis of HPS1 mutant protein”, J Invest Dermatol. 125(4), pp. 715-20.
- Martina, J. A., Moriyama, K., and Bonifacino, J. S. (2003), “BLOC-3, a protein complex containing the Hermansky-Pudlak syndrome gene products HPS1 and HPS4”, J Biol Chem. 278(31), pp. 29376-84.
- MayoClinic (2023), Albinism, Editor^Editors.
- MedlinePlus Hermansky-Pudlak syndrome, Editor^Editors.
- Santiago Borrero, P. J., et al. (2006), “Genetic testing for oculocutaneous albinism type 1 and 2 and Hermansky-Pudlak syndrome type 1 and 3 mutations in Puerto Rico”, J Invest Dermatol. 126(1), pp. 85-90.
- Schallreuter, K. U., et al. (1993), “Hermansky-Pudlak syndrome in a Swiss population”, Dermatology. 187(4), pp. 248-56.
- Schreyer-Shafir, N., et al. (2006), “A new genetic isolate with a unique phenotype of syndromic oculocutaneous albinism: clinical, molecular, and cellular characteristics”, Hum Mutat. 27(11), p. 1158.
- Society, American Thoracic (2008), What is Hermansky-Pudlak Syndrome?, Editor^Editors.
- Wendy J Introne, MD, Marjan Huizing, PhD, May Christine V Malicdan, MD, PhD, Kevin J O’Brien, RN, MS-CRNP, and William A Gahl, MD, PhD. (2023), Hermansky-Pudlak Syndrome, Editor^Editors.
- Marjan Huizing, Yair Anikster and William A. Gahl*. Hermansky–Pudlak Syndrome and Related Disorders of Organelle Formation. Traffic 2000 1: 823-835 Munksgaard International Publishers.
- Nguồn tham khảo chính: GeneReviews (NCBI), MedlinePlus Genetics, OMIM.