|
Tên gen: MPL, di truyền lặn trên NST thường Bệnh liên quan: Giảm tiểu cầu bẩm sinh và có nguy cơ tiến triển thành suy tủy xương (Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia, CAMT) Tần suất: Đây là bệnh di truyền rất hiếm gặp, mới có 100 ca được báo cáo trên toàn thế giới. Tỷ lệ mắc bệnh thực tế có thể cao hơn do việc chẩn đoán bệnh khó khăn và không nhất quán. |
1, Đặc điểm bệnh
Giảm tiểu cầu bẩm sinh (CAMT, OMIM #604498) thuộc hội chứng suy tủy xương di truyền hiếm gặp (IBMFS), thường biểu hiện bằng giảm tiểu cầu nặng sau khi sinh mà không có đặc điểm bệnh lý cụ thể và sau đó tiến triển thành giảm sinh 3 dòng tế bào máu (thiếu máu bất sản) trong những năm đầu đời của trẻ.
Biểu hiện lâm sàng
Giảm tiểu cầu bẩm sinh biểu hiện ngay từ khi sinh, thường là trong ngày đầu tiên hoặc trong tháng đầu đời, với các triệu chứng xuất huyết dưới da dạng chấm, nốt, mảng, hoặc xuất huyết nội tạng như xuất huyết ở đường tiêu hóa, phổi hoặc nội sọ [4].
Có 2 thể bệnh:
• CAMT loại I: là thể nặng, đặc trưng bởi số lượng tiểu cầu thấp, dưới 50 G/L. Bệnh xuất hiện sớm (thường trước 2 tuổi). Lúc ban đầu, đặc điểm hồng cầu, bạch cầu bình thường. Sau đó dẫn đến tình trạng suy tủy xương (bone marrow aplasia) gây giảm hồng cầu (pancytopenia).
• CAMT loại II: thể nhẹ hơn, số lượng tiểu cầu trên 50×10⁹/L trong năm đầu đời và tiến triển thành giảm ba dòng tế bào máu chậm (khoảng 3-6 tuổi) hoặc không tiến triển nặng thêm.
• Bệnh hiếm khi tiến triển thành bệnh máu ác tính (Lơ xê mi).
Ngoài ra, một số trường hợp còn ghi nhận dị tật tim (thông liên nhĩ và thông liên thất), bất thường hệ thần kinh trung ương (thiểu sản não lớn và tiểu não), mắt lác và chậm phát triển tâm thần vận động.
Xét nghiệm:
• Tổng phân tích tế bào máu ngoại vi: giai đoạn sớm có giảm số lượng tiểu cầu, giai đoạn sau có giảm 3 dòng tế bào máu.
• Tế bào tủy xương: không có bất thường.
• Sinh học phân tử: phát hiện đồng hợp tử hoặc dị hợp tử kép gen bệnh MPL.
Phương pháp điều trị
Điều trị triệu chứng, truyền khối tiểu cầu cho những bệnh nhân có chảy máu. Những bệnh nhân CAMT thường không đáp ứng với phác đồ điều trị giảm tiểu cầu miễn dịch như corticosteroid, globulin miễn dịch, androgen hoặc cắt lách. Với bệnh nhân bị giảm hồng cầu và giảm bạch cầu, có thể phải truyền KHC, điều trị kháng sính nếu bệnh nhân bị nhiễm trùng. [1]
Nếu chỉ điều trị hỗ trợ, tình trạng suy tủy sẽ tiến triển trong 10 năm đầu đời của trẻ. Bệnh nhân CAMT có thể tiến triển thành bệnh bạch cầu cấp dòng tủy (AML) và hoặc hội chứng rối loạn sinh tủy (MDS). Ghép tế bào gốc là phương pháp điều trị duy nhất có khả năng chữa khỏi và đạt hiệu quả ở hơn 50% bệnh nhân.
Các trường hợp cấy ghép tủy thành công điển hình
Bé gái được nhập viện tại khoa khám ngoại trú của khoa huyết học nhi khi 39 tháng tuổi. Khám lâm sàng phát hiện các vết bầm tím trên da, và xét nghiệm máu thường quy cho thấy tình trạng giảm tiểu cầu. Trẻ không có biểu hiện rõ ràng của suy giảm miễn dịch như chàm hoặc nhiễm trùng tái phát trong quá khứ. Do đó, kết hợp với kết quả xét nghiệm di truyền, chẩn đoán hội chứng Wiskott-Aldrich đã bị loại trừ. Các xét nghiệm không gợi ý đến bất kỳ tình trạng tự miễn nào vì mỗi lần truyền tiểu cầu đều có hiệu quả và làm giảm tình trạng chảy máu. Ngoài ra, do tuổi còn nhỏ, không ghi nhận các biểu hiện lâm sàng như phát ban, nhạy cảm ánh sáng, thay đổi tiểu tiện, đau khớp… Sàng lọc di truyền cho thấy bệnh nhân có một đột biến chèn ở exon 4 (exon4:c.417dupC:p.I139fs, di truyền từ cha) và một đột biến mất đoạn ở exon 3 (exon3:c.297delG:p.E99fs, di truyền từ mẹ) trong gen MPL, và bệnh nhân được chẩn đoán mắc bệnh giảm tiểu cầu bẩm sinh do giảm tiểu cầu CAMT [5] .
Bệnh nhi không có anh chị em ruột phù hợp để hiến tặng, và cũng không tìm được người hiến tặng khỏe mạnh không cùng huyết thống có HLA tương đồng phù hợp. Cả cha và mẹ của bệnh nhân đều mang đột biến gen MPL, trong đó người mẹ đã từng mang thai và sinh con, điều này có thể làm tăng nguy cơ xảy ra bệnh ghép chống chủ (GVHD). Do đó, bệnh nhi đã được ghép tế bào gốc tạo máu (haplotype) từ người bố (phù hợp 5/10 loại kháng nguyên HLA), mặc dù người bố là người mang đột biến gen MPL.
Bệnh nhi được xác nhận là ghép tế bào gốc thành công và xuất viện sau một tháng và tiếp tục theo dõi ngoại trú, được tiêm globulin miễn dịch (mỗi tuần một lần trong 6 tháng đầu và mỗi hai tuần trong 6 tháng tiếp theo). Các xét nghiệm máu, điện giải, chức năng gan, thận, nồng độ thuốc, DNA virus cytomegalovirus và acid nucleic virus Epstein-Barr được thực hiện mỗi tuần trong 6 tháng đầu và mỗi hai tuần trong 6 tháng tiếp theo.
Đánh giá sự tương hợp giữa người cho và người nhận được thực hiện hàng tháng. Không ghi nhận biến chứng nào liên quan đến ghép như GVHD cấp hoặc mạn, tắc tĩnh mạch gan, nhiễm virus Epstein-Barr, nhiễm cytomegalovirus người hay các biến chứng khác. Sau khi tái tạo tạo máu, bệnh nhân không cần truyền máu. Phác đồ ức chế miễn dịch được duy trì trong tổng cộng 10 tháng. Tế bào lympho B trở lại bình thường sau 12 tháng, và các chỉ số vẫn ổn định sau khi ngừng truyền globulin miễn dịch.
Bệnh nhân có cuộc sống bình thường trong 4 năm sau ghép, không ghi nhận biến chứng nào trong quá trình theo dõi.
2, Nguyên nhân gây bệnh – Cơ chế bệnh sinh
Cơ chế bệnh sinh
Protein MPL hay còn có tên gọi khác là thrombopoietin receptor hay CD110, đóng vai trò quan trọng trong quá trình tạo máu đặc biệt quá trình sinh tiểu cầu. Protein MPL là một thụ thể xuyên màng (transmembrane receptor) với phối tử (Ligand) chính là thrombopoietin (TPO), một loại hormone điều hòa quá trình sản xuất tiểu cầu. Protein MPL đóng vai trò quan trọng trong quá trình phát triển và trưởng thành của tế bào mẫu tiểu cầu. Tế bào mẫu tiểu cầu là một loại tế bào gốc tạo máu, có vai trò sản xuất tiểu cầu.
Khi Thrombopoietin bám vào MPL, nó sẽ kích hoạt đường truyền tế bào JAK2/STAT5, kích hoạt quá trình tăng sinh của tế bào gốc tạo máu và quá trình trưởng thành tế bào mẫu tiểu cầu tạo thành các tế bào tiểu cầu.
Đột biến gen MPL khiến cho protein MPL mất chức năng. Protein TPO không thể bám vào thụ thể MPL, khiến cho quá trình biệt hóa tế bào mẫu tiểu cầu khổng lồ (megakaryocytes) trở thành tiểu cầu bị gián đoạn [3].
Theo thời gian, việc mất chức năng protein MPL sẽ dẫn đến suy giảm khả năng biệt hóa tế bào gốc của các dòng tế bào hồng cầu và bạch cầu.
Các dạng đột biến thường gặp và xét nghiệm di truyền được đề xuất
Gen MPL nằm trên nhiễm sắc thể 1p34.2, di truyền lặn. Dạng đột biến chính được báo cáo là SNV bao gồm đột biến sai nghĩa, đột biến vô nghĩa, đột biến dịch khung [2].
Phân tích gen MPL là chìa khóa trong xét nghiệm chẩn đoán giảm tiểu cầu bẩm sinh (CAMT). Xét nghiệm panel gen bao gồm gen MPL hoặc xét nghiệm Whole Exome Sequencing được đề xuất trong trường hợp này. Hơn 60% các đột biến nằm ở exon 2 và 3. Các đột biến còn lại nằm rải rác từ exon 1 đến 11. Thống kê trong 56 bệnh nhân CAMT, có 33 bệnh nhân mang đột biến đồng hợp tử và 23 bệnh nhân mang dị hợp tử phức hợp [1].
3, Tư vấn di truyền
Bệnh giảm tiểu cầu liên quan đến gen MPL là bệnh di truyền lặn, NST thường. Cặp đôi cùng mang đột biến gây bệnh trên gen MPL có 25% sinh ra em bé bị bệnh, 50% sinh ra em bé mang gen bệnh/ mỗi lần mang thai.
Bệnh nhi mắc bệnh thường mất sớm nếu không được cấy ghép tế bào gốc đồng loài. Đối với các gia đình đã có con bị bệnh việc sử dụng các phương pháp hỗ trợ sinh sản để sinh ra em bé tiếp theo khỏe mạnh, không mắc bệnh nên được khuyến khích.
Các cặp vợ chồng có con bị bệnh cần tiến hành xét nghiệm di truyền để xác nhận mô hình di truyền gen bệnh trong gia đình. Với thông tin từ kết quả xét nghiệm di truyền này, bệnh nhân có thể nhận được những tư vấn chuyên sâu về quá trình thực hiện thụ tinh ống nghiệm IVF và xét nghiệm sàng lọc trước chuyển phôi bệnh lý đơn gen (PGT-M/PGT-Total) để sàng lọc phôi không mang gen bệnh.
Các xét nghiệm di truyền liên quan tại Genome
Bệnh nhân và các thành viên trong gia đình cần thực hiện xét nghiệm di truyền để nguyên nhân gây bệnh, từ đó có thể xây dựng phương án dự phòng nhằm ngăn ngừa nguy cơ sinh con mắc bệnh
Việc lựa chọn xét nghiệm phù hợp cho mỗi ca bệnh di truyền sẽ dựa trên các biểu hiện lâm sàng cụ thể. Các chuyên gia di truyền Genome sẽ thu thập thông tin lâm sàng từ bệnh nhân và phối hợp chặt chẽ với các bác sĩ chuyên khoa, từ đó đưa ra các khuyến nghị phù hợp cho từng ca bệnh.
Các xét nghiệm bệnh lý di truyền do Genome cung cấp:
| Xét nghiệm Carrier Screening giúp phát hiện tình trạng mang gen của các các cặp vợ chồng trước khi có kế hoạch mang thai, đánh giá nguy cơ sinh con bị bện. Sàng lọc 420 gen liên quan đến 418 bệnh di truyền phổ biến. | CNVseq-Copy Number Variant Sequencing & CMA-Chromosomal Microarray: Là xét nghiệm giúp phát hiện những bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể dựa trên phương pháp phân tích đa hình số lượng bản sao (CNVs) của các gen/exon mục tiêu |
| Xét nghiệm gene panel giúp xác định tổn thương vùng mã hóa và vùng tiếp giáp intron/exon của các gen có liên quan đến các rối loạn di truyền cụ thể trong gói panel genes | WES-Whole exome sequencing: Xác định tổn thương di truyền trên toàn bộ vùng gen mã hóa (khoảng 22.000 gen) và 20-25bp vùng biên exon-intron của bộ gen người, từ đó cho phép phát hiện các bất thường có thể dẫn đến rối loạn di truyền. Trên thực tế, exome chỉ chiếm khoảng 2% toàn bộ hệ gen, tuy nhiên có tới 85% các biến thể là nguyên nhân của các bệnh di truyền xảy ra trong vùng này. |
| WGS-Whole genome sequencing: Xác định tất cả các tổn thương di truyền trên toàn bộ hệ gen, bao gồm vùng mã hóa (exon) và vùng không mã hóa (intron). WGS là phương pháp toàn diện để cung cấp thông tin toàn bộ hệ gen, đặc biệt trong trường hợp với các nghi ngờ rối loạn di truyền đã biết nhưng xét nghiệm Panel gen hoặc WES chưa đáp ứng được. | |
(Xem thêm các xét nghiệm bệnh lý di truyền)
Dự phòng nguy cơ sinh con mắc bệnh di truyền bằng các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản
Gia đìnhcó nguy cơ sinh con mắc bệnh di truyền có thể xem xét lựa chọn kỹ thuật Hỗ trợ sinh sản bao gồm thụ tinh trong ống nghiệm IVF kết hợp xét nghiệm sàng lọc bệnh di truyền cho phôi (PGT-M/PGT-Total) để lựa chọn phôi không mang gen bệnh.
Hành trình sinh con khỏe mạnh:
- Xác định tổn thương di truyền của gia đình
- Thực hiện thụ tinh ống nghiệm
- Nuôi phôi đến ngày 3 – 5
- Sinh thiết một vài tế bào lá nuôi phôi
- Xét nghiệm phôi để sàng lọc phôi không mang bệnh/ mang gen bệnh
- Chuyên phôi khỏe mạnh không mang bệnh/ gen bệnh vào tử cung người mẹ
- Chẩn đoán trước sinh bằng mẫu dịch ối giúp xác nhận thai nhi không mang gen bệnh.
(Xem thêm: Quy trình Từ xác định tổn thương di truyền đến sinh em bé khỏe mạnh)
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Ballmaier, M. and Germeshausen, M. (2011), “Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia: clinical presentation, diagnosis, and treatment”, Semin Thromb Hemost. 37(6), pp. 673-81.
2. Germeshausen, M. and Ballmaier, M. (2021), “CAMT-MPL: congenital amegakaryocytic thrombocytopenia caused by MPL mutations – heterogeneity of a monogenic disorder – a comprehensive analysis of 56 patients”, Haematologica. 106(9), pp. 2439-2448.
3. Lin, Q., et al. (2017), “Establishment of a congenital amegakaryocytic thrombocytopenia model and a thrombocyte-specific reporter line in zebrafish”, Leukemia. 31(5), pp. 1206-1216.
4. OPHARNET (2019), Congenital amegakaryocytic thrombocytopenia, accessed, from https://www.orpha.net/en/disease/detail/3319.
5. Wang, S., et al. (2022), “Haploidentical Hematopoietic Stem Cell Transplantation in a 3-Year-Old Girl with Congenital Amegakaryocytic Thrombocytopenia: A Case Report”, Klin Padiatr. 234(6), pp. 388-390.