1, Tổng quan
Tên gen: HAX1 (1q21.3), di truyền lặn NST thường
Bệnh liên quan: Giảm bạch cầu trung tính bẩm sinh nặng (Severe congenital neutropenia-3, SCN3), còn gọi là bệnh Kostmann
Tần suất: Bệnh Kostmann là bệnh di truyền hiếm gặp, ước tính 1 ca trong 1 triệu người.
2, Biểu hiện lâm sàng, cận lâm sàng
Lâm sàng
– Bệnh xuất hiện ở cả trẻ em trai và trẻ em gái. Trẻ dễ bị nhiễm trùng, nhiễm nấm nặng từ những tháng đầu đời. Nhiễm trùng thường ở da, niêm mạc (miệng, nướu răng lợi), tai mũi họng, phổi, đường ruột…[1]
– Tỷ lệ tử vong đến 70% trong năm đầu đời nếu không được điều trị kịp thời.
– Khoảng 20% bệnh nhân phát triển thành bệnh ác tính thứ phát. Tỷ lệ bị bệnh máu ác tính như Lơ xê mi cấp dòng tủy (bệnh bạch tủy cấp tính AML), rối loạn sinh tủy là 21% sau khi bệnh nhân được điều trị bằng thuốc kính thích sinh bạch cầu hạt tủy xương (G-CSSF).
Cận lâm sàng
– Xét nghiệm tổng phân tích tế bào máu: số lượng bạch cầu có thể bình thường, số lượng bạch cầu trung tính thấp (< 0,5G/L), số lương bạch cầu mono, bạch cầu ưa acid có thể tăng nhẹ.
– Sinh hóa máu: tăng gamma globulin, đáp ứng bình thường với vaccine.
– Tủy đồ: Kết quả xét nghiệm tủy xương thường thấy số lượng tế bào bình thường hoặc giảm, dòng bạch cầu hạt không biệt hóa thành bạch cầu trưởng thành mà dừng ở mức tiền tủy bào hoặc tủy bào.
3, Nguyên tắc điều trị chung
– Giảm tối đa nguy cơ gây nhiễm trùng cho trẻ bị bệnh. Dùng kháng sinh khi trẻ bị nhiễm trùng
– Sử dụng các thuốc kích thích sinh bạch cầu hạt (Granulocyte colony-stimulating factor, G-CSF), giúp cơ thể tạo ra nhiều bạch cầu hạt hơn. Liệu pháp G-CSF được đánh giá là an toàn, có thể sử dụng trong thời gian dài[3].
– Ghép tế bào gốc tạo máu: trong trường hợp bệnh nhân vẫn tái diễn nhiễm trùng nặng sau khi đã điều trị thuốc G-CSF.
4, Ca bệnh Kostmann được báo cáo
Bệnh nhi là một bé trai người Trung Quốc, 10 tuổi. Bé bị giảm bạch cầu trung tính kèm theo nhiễm trùng tái diễn trong hơn 9 năm và sốt kéo dài 1 tuần. Khi bé được 6 tháng tuổi, bệnh nhi mắc nhiễm trùng hô hấp, xét nghiệm công thức máu cho thấy số lượng bạch cầu trung tính ANC là 0,15 × 10⁹/L. Theo lời người thân của bé, trong suốt những năm sau đó, ANC luôn thấp hơn giới hạn bình thường của khoảng tham chiếu. Bệnh nhi thường xuyên bị nhiễm trùng đường hô hấp, viêm quanh răng, loét miệng, viêm amidan và áp xe quanh hậu môn khoảng một lần mỗi tháng. Các phương pháp điều trị chống nhiễm trùng thông thường được sử dụng để giảm nhẹ triệu chứng. Bệnh nhi được chẩn đoán mắc bệnh động kinh khi 6 tuổi. Bệnh nhi chậm phát triển trí tuệ so với các bạn cùng trang lứa và đến năm 10 tuổi vẫn chưa đi học tiểu học [2].
Bệnh nhi được điều trị chống nhiễm trùng song song với liệu pháp G-CSF (5 μg/kg/ngày). Số lượng bạch cầu trung tính đã tăng lên 1,5–2,8 × 10⁹/L. Xét nghiệm Whole exome sequencing được chỉ định cho bệnh nhi và bố mẹ bệnh nhi phát hiện bệnh nhi mang đột biến gây bệnh gen HAX1 (NM-006118(HAX1): c.430dupG).
5, Cơ chế sinh bệnh
Đột biến gen HAX1 là nguyên nhân gây bệnh Kostmann. Phần lớn các nghiên cứu hiện nay chỉ ra rằng đột biến gen HAX1 gây ảnh hưởng đến quá trình biệt hóa tế bào gốc tạo máu dòng bạch cầu hạt.
Một giả thiết khác liên quan đến quá trình sản sinh các bạch cầu hạt. G-CSF (Granulocyte Colony-Stimulating Factor), một cytokine quan trọng, có vai trò kích thích tủy xương tăng sinh và biệt hóa các tế bào tiền thân thành bạch cầu trưởng thành. Quá trình tương tác giữa proteins HCLS1, HAX1, and LEF1 đóng góp vào việc kích hoạt G-CSF, giúp điều hòa sự phát triển và biệt hóa của tế bào máu, đặc biệt là bạch cầu hạt (granulocytes). Một giả thiết gần đây cho rằng: protein HAX1 đóng vai trò quan trọng trong sự cân bằng và ổn định của hệ thống protein trong ty thể, dẫn dắt quá trình biệt hóa bạch cầu hạt. Sự gián đoạn trong của tương tác do Thiếu hụt protein HAX1 làm giảm sự tương tác giữa proteins HCLS1, HAX1, và LEF1, dẫn đến giảm hoạt động kích hoạt G-CSF, hậu quả giảm quá trình sản sinh bạch cầu hạt. Hiện nay vẫn chưa có sự thống nhất về cơ chế bệnh sinh của bệnh Kostmann liên quan đến protein HAX1.
6, Các dạng đột biến thường gặp và xét nghiệm di truyền được đề xuất
Gen HAX1 nằm ở vị trí (1q21.3), di truyền lặn NST thường. Các dạng đột biến được báo cáo bao gồm SNV và CNV.
Xét nghiệm gen HAX1 là chìa khóa trong xét nghiệm chẩn đoán bệnh Kostmann. Trong trường hợp không phát hiện biến thể gây bệnh gen HAX1. Cần tiến hành phân tích gen ELANE. Gen ELANE cũng là một gen có thể gây bệnh Kostmann.
7, Tư vấn di truyền
Bệnh Kostmann là bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường.
Gia đình bệnh nhân Kostmann cần được tư vấn về thông tin cơ bản bệnh Kostmann, mô hình di truyền bệnh, xác xuất sinh con bình thường, con bị bệnh, con mang gen bệnh. Mục đích để giúp cho người được tư vấn hiều về những rủi ro, nguy cơ tái mắc bệnh nếu sinh con, từ đó, đưa ra những quyến định phù hợp.
Các cặp vợ chồng có con bị bệnh cần tiến hành xét nghiệm di truyền để xác định chính xác mô hình di truyền gen bệnh trong gia đình. Với thông tin từ kết quả xét nghiệm di truyền này, cặp vợ chồng sẽ tiếp tục được tư vấn chuyên sâu về quá trình thực hiện thụ tinh ống nghiệm IVF và xét nghiệm sàng lọc trước chuyển phôi bệnh lý đơn gen (PGT-M) để sàng lọc phôi không mang gen bệnh, từ đó sẽ có những con khỏe mạnh không bị bệnh Kostmann.
Các xét nghiệm di truyền liên quan tại Genome
Bệnh nhân và các thành viên trong gia đình cần thực hiện xét nghiệm di truyền để nguyên nhân gây bệnh, từ đó có thể xây dựng phương án dự phòng nhằm ngăn ngừa nguy cơ sinh con mắc bệnh
Việc lựa chọn xét nghiệm phù hợp cho mỗi ca bệnh di truyền sẽ dựa trên các biểu hiện lâm sàng cụ thể. Các chuyên gia di truyền Genome sẽ thu thập thông tin lâm sàng từ bệnh nhân và phối hợp chặt chẽ với các bác sĩ chuyên khoa, từ đó đưa ra các khuyến nghị phù hợp cho từng ca bệnh.
Các xét nghiệm bệnh lý di truyền do Genome cung cấp bao gồm:
| Xét nghiệm Carrier Screening giúp phát hiện tình trạng mang gen của các các cặp vợ chồng trước khi có kế hoạch mang thai, đánh giá nguy cơ sinh con bị bện. Sàng lọc 420 gen liên quan đến 418 bệnh di truyền phổ biến. | CNVseq-Copy Number Variant Sequencing & CMA-Chromosomal Microarray: Là xét nghiệm giúp phát hiện những bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể dựa trên phương pháp phân tích đa hình số lượng bản sao (CNVs) của các gen/exon mục tiêu |
| Xét nghiệm gene panel giúp xác định tổn thương vùng mã hóa và vùng tiếp giáp intron/exon của các gen có liên quan đến các rối loạn di truyền cụ thể trong gói panel genes | WES-Whole exome sequencing: Xác định tổn thương di truyền trên toàn bộ vùng gen mã hóa (khoảng 22.000 gen) và 20-25bp vùng biên exon-intron của bộ gen người, từ đó cho phép phát hiện các bất thường có thể dẫn đến rối loạn di truyền. Trên thực tế, exome chỉ chiếm khoảng 2% toàn bộ hệ gen, tuy nhiên có tới 85% các biến thể là nguyên nhân của các bệnh di truyền xảy ra trong vùng này. |
| WGS-Whole genome sequencing: Xác định tất cả các tổn thương di truyền trên toàn bộ hệ gen, bao gồm vùng mã hóa (exon) và vùng không mã hóa (intron). WGS là phương pháp toàn diện để cung cấp thông tin toàn bộ hệ gen, đặc biệt trong trường hợp với các nghi ngờ rối loạn di truyền đã biết nhưng xét nghiệm Panel gen hoặc WES chưa đáp ứng được. | |
Dự phòng nguy cơ sinh con mắc bệnh di truyền bằng các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản
Gia đìnhcó nguy cơ sinh con mắc bệnh di truyền có thể xem xét lựa chọn kỹ thuật Hỗ trợ sinh sản bao gồm thụ tinh trong ống nghiệm IVF kết hợp xét nghiệm sàng lọc bệnh lý đơn gen cho phôi (PGT-M/PGT-Total) để lựa chọn phôi không mang gen bệnh.
Hành trình sinh con khỏe mạnh bao gồm các bước như sau:
- Xác định tổn thương di truyền của gia đình
- Thực hiện thụ tinh ống nghiệm
- Nuôi phôi đến ngày 3 – 5
- Sinh thiết một vài tế bào lá nuôi phôi
- Xét nghiệm phôi để sàng lọc phôi không mang bệnh/ mang gen bệnh
- Chuyên phôi khỏe mạnh không mang bệnh/ gen bệnh vào tử cung người mẹ
- Chẩn đoán trước sinh bằng mẫu dịch ối giúp xác nhận thai nhi không mang gen bệnh.
(Xem thêm: Quy trình Từ xác định tổn thương di truyền đến sinh em bé khỏe mạnh)
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Huynh., Peter N (2022), Severe Congenital Neutropenia (Kostmann Disease) Workup, accessed, from https://emedicine.medscape.com/article/887140-workup.
2. Lyu, B., Lyu, W., and Zhang, X. (2020), “Kostmann Syndrome With Neurological Abnormalities: A Case Report and Literature Review”, Front Pediatr. 8, p. 586859.
3. Soylu, H., et al. (1999), “Congenital Agranulocytosis (Kostmann’s Syndrome) and G-CSF Therapy in an Infant”, Turk J Haematol. 16(4), pp. 171-5.
4. Trebinska-Stryjewska, A., et al. (2023), “HAX1: A versatile, intrinsically disordered regulatory protein”, Biochim Biophys Acta Mol Cell Res. 1870(7), p. 119538.