1. Thông tin chung
Tên gen: Gen F8 nằm ở vị trí Xq28; Gen F9 nằm ở vị trí Xq27.1.
Bệnh Hemophilia: Là bệnh rối loạn chảy máu di truyền do thiếu hụt yếu tố đông máu, gồm hai loại chính là Hemophilia A (thiếu yếu tố VIII) và hemophilia B (thiếu yếu tố IX). Thường gặp ở nam giới, có tiền sử chảy máu lâu cầm, tái phát nhiều lần, gia đình họ mẹ có người nam giới bị chảy máu lâu cầm.
Tần suất: Bệnh Hemophilia phân bố rộng rãi và đồng đều ở tất cả các chủng tộc trên thế giới. Ước tính trên thế giới có khoảng 1.125.000 mắc bệnh Hemophilia. Trong đó, bệnh Hemophilia A phổ biến hơn bệnh Hemophilia B [3, 7]. Tại Việt Nam theo thống kê, nghiên cứu của Bộ Y tế năm 2024 có khoảng 10.000 người mắc bệnh và khoảng 50.000 người mang gen bệnh [5].
2. Đặc điểm bệnh
2.1. Biểu hiện lâm sàng
– Nam giới có biểu hiện chảy máu lâu cầm tự nhiên (phổ biến ở khớp, cơ) hoặc sau chấn thương, phẫu thuật; tái phát nhiều lần.
– Tiền sử gia đình bên mẹ có nam giới bị chảy máu lâu cầm.
2.2. Cận lâm sàng
– APTT kéo dài
– Định lượng yếu tố VIII/IX giảm < 40%. Nếu yếu tố VIII giảm là Hemophilia A, yếu tố IX giảm là Hemophilia B.
– PT, TT, fibrinogen, yếu tố von Willebrand bình thường [9], [10], [16], [17].
– Số lượng tiểu cầu bình thường
2.3. Chẩn đoán mức độ bệnh
– Mức độ nặng: Nồng độ yếu tố VIII/IX <1%, chảy máu tự nhiên, không rõ nguyên nhân.
– Mức độ trung bình: Nồng độ yếu tố VIII/IX từ 1-5%, chảy máu tự nhiên hoặc sau chấn thương nhẹ.
– Mức độ nhẹ: Nồng độ yếu tố VIII/IX từ 5-40%, không có chảy máu thường xuyên. Bệnh có thể không được chẩn đoán trong nhiều năm, chỉ được phát hiện khi chảy máu kéo dài sau mổ, sau chấn thương, sau những động tác mạnh khi chơi thể thao [10], [12], [16], [17].
Thông thường bệnh càng nặng thì càng được phát hiện sớm. Với mức độ nặng và trung bình, bệnh nhân thường được phát hiện khi biết bò hoặc khi lẫm chẫm tập đi.
2.4. Chẩn đoán phân biệt
2.4.1. Bệnh von Willebrand
– Lâm sàng: Bệnh gặp ở cả nam và nữ; thường chảy máu niêm mạc, ít khi chảy máu khớp, cơ
– Xét nghiệm: Yếu tố VIII giảm
– Khác: Ngưng tập tiểu cầu với Ristocetin giảm; Định lượng yếu tố von Willebrand kháng nguyên và hoạt tính giảm
2.4.2. Phân biệt với các nguyên nhân gây APTT kéo dài
– Các trường hợp thiếu yếu tố đông máu tham gia con đường đông máu nội sinh: Thiếu yếu tố XI, XII, prekalikrein, kininogen trọng lượng phân tử cao bẩm sinh.
– Các trường hợp có chất ức chế: Hemophilia A mắc phải; Kháng thể kháng phospholipid.
2.5. Nguyên tắc điều trị
– Bảo vệ và hỗ trợ cầm máu nơi bị tổn thương: Bảo vệ, nghỉ ngơi, chườm đá, băng ép, nâng cao chỗ tổn thương.
– Cung cấp yếu tố đông máu: Điều trị dự phòng định kỳ, dự phòng trước khi phẫu thuật, điều trị khi có chảy máu.
– Không dùng các thuốc có nguy cơ tăng chảy máu, không tiêm bắp.
3. Cơ chế sinh bệnh
Cơ chế đông máu: Khi thành mạch bị tổn thương, lớp tế bào nội mạc bị phá vỡ, tiểu cầu dính vào lớp dưới nội mạc được bộc lộ và được hoạt hóa, hình thành nút tiểu cầu tạm thời. Sau đó các yếu tố đông máu được hoạt hóa và khởi phát dòng thác đông máu.
Dòng thác đông máu là sự hoạt hóa theo chuỗi từ các yếu tố đông máu (có 12 yếu tố đông máu) ở dạng tiền men (Zymogen) sang dạng enzyme hoạt hóa. Mỗi một enzyme xúc tác sự chuyển zymogen tiếp theo trong chuỗi thành dạng enzyme hoạt hóa của nó và diễn biến cho đến khi chuyển fibrinogen thành fibrin monomer. Các fibrin monomer liên kết với nhau thành fibrin polymer, cuối cùng thành fibrin không hòa tan và làm cho cục đông được ổn định vững chắc hơn. Yếu tố VIII và yếu tố IX tham gia vào con đường đông máu nội sinh.
Khi gen F8 và F9 bị tổn thương, làm giảm hoặc bất thường tổng hợp protein yếu tố VIII và IX, từ đó làm ảnh hưởng đến quá trình đông máu, dẫn đến chậm hình thành được cục máu đông, gây chảy máu lâu cầm.
4. Cơ chế di truyền
Gen quy định tổng hợp yếu tố VIII là gen F8 nằm trên NST giới tính X ở vị trí Xq28. Gen quy định tổng hợp yếu tố IX là gen F9 trên NST giới tính X ở vị trí Xq27.1.
Bệnh Hemophilia di truyền liên quan nhiễm sắc thể giới tính X. Người nam bị bệnh khi nhận gen bệnh trên nhiễm sắc thể X của mẹ. Người nữ bị bệnh khi nhận đồng thời gen bệnh trên nhiễm sắc thể X từ người bố và 1 gen bệnh trên nhiễm sắc thể X từ người mẹ.
4.1. Các dạng đột biến thường gặp
Tổn thương di truyền trên gen F8, F9 khác nhau. Các đột biến bao gồm đột biến điểm, đột biến thêm, mất đoạn.
Hiện nay đã phát hiện hơn 1.300 biến thể gây bệnh gen F8, đột biến phổ biến nhất ở những người bị bệnh Hemophilia A nặng là đột biến đảo đoạn [4].
Có 1692 biến thể gây bệnh gen F9, phần lớn là đột biến điểm, một phần nhỏ là đột biến mất và chèn nucleotide [9].
4.2. Xét nghiệm di truyền được đề xuất
Xét nghiệm di truyền được thực hiện khi bệnh nhân đã được chẩn đoán là người mắc bệnh Hemophilia. Trình tự xét nghiệm khác nhau giữa các thể bệnh.
Đối với bệnh nhân Hemophilia A thể nặng, xét nghiệm đảo đoạn intron gen F8 (đảo đoạn intron 22, đảo đoạn intron 1) được thực hiện trước, nếu âm tính thì tiếp tục xét nghiệm giải trình tự gen F8.
Các trường hợp bệnh Hemophilia A thể nhẹ hoặc trung bình: Xét nghiệm giải trình tự gen F8 ngay từ đầu.
Đối với bệnh nhân Hemophilia B, thực hiện xét nghiệm giải trình tự gen F9 ngay từ đầu.
*** Tại Genome gói xét nghiệm NGS-HuH1 được phát triển dựa trên công nghệ giải trình tự NGS cho phép giải trình tự gen F8 và F9, có thể phát hiện biến thể bao gồm SNVs, Indels, CNVs.
Nếu người bị bệnh đã thực hiện xét nghiệm di truyền và xác định được đột biến gây bệnh, thì những thành viên trong gia đình có thể sử dụng thông tin từ kết quả xét nghiệm này để được tư vấn chọn phương pháp xét nghiệm phù hợp nhất có hiệu quả chẩn đoán cao, chi phí thấp (thấp hơn xét nghiệm giải trình tự gen).
5. Tư vấn
Người bệnh cần được đăng ký và quản lý tại các bệnh viện có điều trị bệnh Hemophilia.
Bệnh nhân và thành viên gia đình bệnh nhân Hemophilia cần được hỗ trợ tư vấn di truyền về bệnh để tránh không sinh ra những người con bị bệnh Hemophilia trong tương lai. Chuyên gia tư vấn di truyền cùng với bác sĩ lâm sàng sẽ thu thập thông tin về tiền sử bệnh của bệnh nhân, tìm hiểu về các thành viên trong gia đình có tiền sử chảy máu khó cầm, dựa vào đó để xây dựng sơ đồ phả hệ, xác định các thành viên mắc bệnh, thành viên mang gen bệnh. Đánh giá nguy cơ di truyền của gen gây bệnh đối với các thế hệ sau, đặc biệt là nguy cơ mắc bệnh đối với trẻ em trai được sinh ra từ những người phụ nữ trong gia đình bệnh nhân Hemophilia (mặc dù họ khỏe mạnh nhưng có thể là người mang gen bệnh).
Chuyên gia tư vấn di truyền sẽ đề xuất các xét nghiệm di truyền để xác định nguyên nhân gây bệnh, đồng thời sẽ cung cấp thông tin về các phương pháp hỗ trợ sinh sản (HTSS) để giúp gia đình có thể sinh ra những em bé khỏe mạnh.
*Nguồn tham khảo chính: GeneReviews (NCBI), MedlinePlus Genetics, OMIM.
Xem thêm: Quy trình Từ xác định tổn thương di truyền đến sinh em bé khỏe mạnh
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Barbara A Konkle, MD and Shelley Nakaya Fletcher, BS. (2025), Hemophilia A, accessed, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1404/.
2. Barbara A Konkle, MD and Shelley Nakaya Fletcher, BS. (2025), Hemophilia B, accessed, from https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1495/.
3. Iorio, A., et al. (2019), “Establishing the Prevalence and Prevalence at Birth of Hemophilia in Males: A Meta-analytic Approach Using National Registries”, Ann Intern Med. 171(8), pp. 540-546.
4. Li, S., et al. (2023), “F8 gene inversion and duplication cause no obvious hemophilia A phenotype”, Front Genet. 14, p. 1098795.
5. Phan, Thị Trà My, et al. (2024), “ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA BỆNH NHI MẮC HEMOPHILIA TẠI VIỆN HUYẾT HỌC – TRUYỀN MÁU TRUNG ƯƠNG”, Tạp chí Y học Việt Nam. 545(3).
6. Shen, G., et al. (2022), “The Molecular Basis of FIX Deficiency in Hemophilia B”, Int J Mol Sci. 23(5).
7. Soucie, J. M. (2019), “Global Hemophilia Care: Data for Action”, Ann Intern Med. 171(8), pp. 585-586.
8. Starikova, E. A., et al. (2025), “Activation of the Coagulation Cascade as a Universal Danger Sign”, Curr Issues Mol Biol. 47(2).
9. Xu, Z., et al. (2023), “An updated interactive database for 1692 genetic variants in coagulation factor IX provides detailed insights into hemophilia B”, J Thromb Haemost. 21(5), pp. 1164-1176.