BỆNH CITRIN TYPE 1 – Nhóm bệnh : Rối loạn chuyển hoáTên khoa học: Bệnh Citrullinemia type I (Citrullinemia cổ điển)Viết tắt: CTLN1 – Kiểu di truyền: Di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường |
1. TỔNG QUAN
Bệnh Citrin type 1 còn gọi là Citrullinemia type 1, là 1 rối loạn di truyền hiếm gặp thuộc nhóm các bệnh rối loạn chuyển hóa, gây ra tình trạng tăng amoniac máu, có thể tổn thương lên hệ thần kinh và ảnh hưởng đến sự phát triển trí tuệ.
Cơ chế: do gen đột biến làm giảm tổng hợp men (enzyme) argininosuccinate synthetase (ASS) enzyme này đóng vai trò quan trọng trong chu trình urê, một quá trình giúp loại bỏ amoniac ra khỏi cơ thể. Khi enzyme ASS bị thiếu hụt, amoniac không được chuyển hóa và tích tụ trong máu, gây ra tình trạng tăng amoniac máu (hyperammonemia).
Tăng amoniac máu có thể gây ra nhiều triệu chứng khác nhau, bao gồm:
- Ở trẻ sơ sinh: Bệnh có thể biểu hiện sớm sau khi sinh với các triệu chứng như nôn trớ, bỏ bú, lơ mơ, co giật, hôn mê.
- Ở trẻ lớn hơn và người lớn: Bệnh có thể gây ra các vấn đề về thần kinh như chậm phát triển trí tuệ, các vấn đề về vận động, và các vấn đề về hành vi.
2. NGUYÊN NHÂN
Bệnh Citrin type 1 do đột biến gen SLC25A13 nằm trên cánh dài NST số 7 (7q21.3)
Rối loạn chuyển hóa citrulline loại I di truyền theo kiểu lặn trên nhiễm sắc thể thường. Do đó, bệnh chỉ biểu hiện khi có cả hai bản sao của gen đột biến trong mỗi tế bào. Bệnh nhân mắc bệnh do cả bố và mẹ đều mang một bản sao của gen đột biến, nhưng bố mẹ ít khi biểu hiện triệu chứng bệnh.
3. DỊCH TỄ
Theo thống kê trên toàn thế giới, tỉ lệ mắc bệnh Rối loạn chuyển hóa citrulline loại 1 ước tính xảy ra ở 1:220.000 ca sinh.
Các chương trình sàng lọc trẻ sơ sinh trên một số quần thể cho thấy tỉ lệ lưu hành như sau: :
- Hàn Quốc: 2 trong 44.300 trẻ sơ sinh.
- New England: một trong 200.000 trẻ sơ sinh.
- Đài Loan: 5 trẻ (2 trẻ nặng và 3 trẻ nhẹ) trong chương trình thí điểm trên 592.717 trẻ sơ sinh; tỷ lệ mắc chung là 1 trên 118.543.
- Áo: 1 : 77.811 trong số 622.489 trẻ sơ sinh.
- Tại Texas, New York, Michigan, California, Massachusetts, North Carolina và Wisconsin, tỷ lệ ước tính kết hợp của tình trạng thiếu hụt CTLN1 và argininosuccine lyase: 1: 117.000.
4. CHẨN ĐOÁN – ĐIỀU TRỊ
4.1. Chẩn đoán: dựa vào xét nghiệm và lâm sàng
Lâm sàng: Trẻ sinh ra bình thường sau đó, ngay trong tuần đầu đời trẻ có các biểu hiện: lờ đờ, buồn ngủ; dấu hiệu tiêu hóa như bú kém, nôn trớ nhiều; thở nhanh, suy hô hấp; giảm trương lực cơ, hôn mê, co giật. Các dấu hiệu tăng áp lực nội sọ như tăng trương lực cơ thần kinh, co cứng và rung giật mắt cá chân.
Xét nghiệm:
- Amoniac huyết tương >150 µmol/L
- Nồng độ Citrulline máu >500 µmol/L (bình thường <50 µmol/L).
- Argininosuccinic acid máu: không có
- Nồng độ Arginine và ornithine máuthấp hoặc bình thường
- Nồng độ Lysine, glutamine, alanine máu:tăng
- Tổng phân tích nước tiểu: có thể bình thường
- Xác định đột biến gen bệnh:
Có đột biến trên gen ASS1 nằm trên cánh dài NST số 9 (9q34.11). Hiện đã xác định được nhiều biến thể gây bệnh. Biến thể gây bệnh ở exon 15, p.Gly390Arg là biến thể phổ biến nhất. Các biến thể khác bao gồm p.Gly14Ser, Arg157His, Glu191Lys, p.Gly324Ser và p.Arg363Trp.
Kỹ thuật xét nghiệm:
+ Giải trình tự gen ASS1 phát hiện được 96% các trường hợp có bệnh
+ Các kỹ thuật khác như PCR định lượng, MLPA và microarray nhắm mục tiêu gen đích được thiết kế được để phát hiện mất, lặp đoạn gen ASS1.
4.2. Điều trị
– Điều trị cấp cứu: Tăng amoniac máu
+ Ngừng hấp thụ toàn bộ protein trong tối đa 24-48 giờ.
+ Liệu pháp loại bỏ nitơ bằng Natri benzoat; Natri phenylacetate; Arginine HCl
+ Lọc máu làm giảm nhanh amoniac máu
Hình 1: Ảnh bệnh nhân thiếu hụt Citrin
– Điều trị hàng ngày:
+ Hạn chế protein: Nguồn protein cho trẻ sơ sinh nên là sữa mẹ hoặc sữa công thức tiêu chuẩn. Liệu pháp dinh dưỡng phải được chỉ định bởi chuyên gia dinh dưỡng chuyển hóa.
+ Dùng thuốc thải loại Ni tơ và bổ sung những chất cần thiết
+ Phục hồi chức năng về vận động do di chứng tổn thương thần kinh
– Điều trị đặc hiệu
+ Ghép gan từ người cho cùng huyết thống: để tránh được tình trạng tăng amoniac máu, tuy nhiên không hồi phục các biến chứng về thần kinh đã có.
+ Thời điểm ghép: trẻ từ 3 tháng đến 12 tháng, cân nặng trên 5kg.
5. TƯ VẤN DI TRUYỀN
5.1. Cơ chế di truyền bệnh thiếu hụt Citrin
Bệnh Citrin type 1 là bệnh di truyền lặn trên NST thường.
Người mang gen không có biểu hiện lâm sàng, là người khỏe mạnh.
Cặp vợ chồng cùng mang gen, mỗi lần sinh con có 25% khả năng con không có gen bệnh, 50% khả năng con có 1 gen bệnh 1 gen khỏe mạnh – là người lành mang gen, và 25% khả năng con có 2 gen bệnh – là bệnh nhân.
Để phòng tránh không sinh con bị bệnh, cần phải:
- Xét nghiệm sàng lọc tình trạng mang gen bệnh cho những người trẻ trước khi kết hôn, trước khi có thai (*)
- Nếu cả 2 vợ chồng đều mang gen bệnh ASS1 thì cần chẩn đoán trước chuyển phôi (PGT-M)
(*) Do bệnh Citrin type 1 là căn bệnh hiếm nên nếu không có đủ điều kiện thì chỉ cần tập trung vào các đối tượng có tiền sử gia đình đã có người bị bệnh hoặc mang gen bệnh này.
5.2. Xét nghiệm di truyền tìm nguyên nhân gây bệnh thiếu hụt Citrin
Bệnh nhân thiếu hụt Citrin và các thành viên trong gia đình cần thực hiện xét nghiệm di truyền để nguyên nhân gây bệnh, từ đó có thể xây dựng phương án dự phòng nhằm ngăn ngừa nguy cơ sinh con mắc bệnh
Việc lựa chọn xét nghiệm phù hợp cho mỗi ca bệnh thiếu hụt Citrin sẽ dựa trên các biểu hiện lâm sàng cụ thể. Các chuyên gia di truyền Genome sẽ thu thập thông tin lâm sàng từ bệnh nhân và phối hợp chặt chẽ với các bác sĩ chuyên khoa, từ đó đưa ra các khuyến nghị phù hợp cho từng ca bệnh. Các xét nghiệm bệnh lý di truyền do Trung tâm xét nghiệm Genome cung cấp bao gồm:
| Xét nghiệm Carrier Screening giúp phát hiện tình trạng mang gen của các các cặp vợ chồng trước khi có kế hoạch mang thai, đánh giá nguy cơ sinh con bị bện. Sàng lọc 420 gen liên quan đến 418 bệnh di truyền phổ biến. | CNVseq-Copy Number Variant Sequencing & CMA-Chromosomal Microarray: Là xét nghiệm giúp phát hiện những bất thường cấu trúc nhiễm sắc thể dựa trên phương pháp phân tích đa hình số lượng bản sao (CNVs) của các gen/exon mục tiêu |
| Xét nghiệm gene panel giúp xác định tổn thương vùng mã hóa và vùng tiếp giáp intron/exon của các gen có liên quan đến các rối loạn di truyền cụ thể trong gói panel genes | WES-Whole exome sequencing: Xác định tổn thương di truyền trên toàn bộ vùng gen mã hóa (khoảng 22.000 gen) và 20-25bp vùng biên exon-intron của bộ gen người, từ đó cho phép phát hiện các bất thường có thể dẫn đến rối loạn di truyền. Trên thực tế, exome chỉ chiếm khoảng 2% toàn bộ hệ gen, tuy nhiên có tới 85% các biến thể là nguyên nhân của các bệnh di truyền xảy ra trong vùng này. |
| WGS-Whole genome sequencing: Xác định tất cả các tổn thương di truyền trên toàn bộ hệ gen, bao gồm vùng mã hóa (exon) và vùng không mã hóa (intron). WGS là phương pháp toàn diện để cung cấp thông tin toàn bộ hệ gen, đặc biệt trong trường hợp với các nghi ngờ rối loạn di truyền đã biết nhưng xét nghiệm Panel gen hoặc WES chưa đáp ứng được. | |
5.3. Dự phòng nguy cơ sinh con mắc bệnh thiếu hụt Citrin bằng các kỹ thuật hỗ trợ sinh sản
Gia đình có con bị bệnh thiếu hụt Citrin có thể xem xét lựa chọn kỹ thuật Hỗ trợ sinh sản bao gồm thụ tinh trong ống nghiệm IVF kết hợp xét nghiệm sàng lọc bệnh lý đơn gen cho phôi (PGT-M/PGT-Total) để lựa chọn phôi không mang gen bệnh.
Hành trình sinh con khỏe mạnh bao gồm các bước như sau:
- Xác định tổn thương di truyền của gia đình
- Thực hiện thụ tinh ống nghiệm
- Nuôi phôi đến ngày 3 – 5
- Sinh thiết một vài tế bào lá nuôi phôi
- Xét nghiệm phôi để sàng lọc phôi không mang bệnh/ mang gen bệnh
- Chuyên phôi khỏe mạnh không mang bệnh/ gen bệnh vào tử cung người mẹ
- Chẩn đoán trước sinh bằng mẫu dịch ối giúp xác nhận thai nhi không mang gen bệnh.
(Xem thêm: Quy trình Từ xác định tổn thương di truyền đến sinh em bé khỏe mạnh)
5.4. Chẩn đoán trước sinh thai nhi được khuyến nghị để chẩn đoán thai nhi có mắc bệnh hay không
Chẩn đoán trước sinh là xét nghiệm nhằm xác định tình trạng di truyền của thai nhi. Đối với các cặp vợ chồng đã có con mắc bệnh thiếu hụt Citrin và đang mang thai tự nhiên, xét nghiệm này giúp phát hiện liệu thai nhi có mắc bệnh giống như anh/chị của bé hay không.
Đối với cặp vợ chồng thực hiện kỹ thuật IVF, xét nghiệm chẩn đoán trước sinh giúp loại trừ nguy cơ sai sót trong quá trình thực hiện xét nghiệm PGT-M, xác nhận việc thai nhi không mang gen bệnh.
Trước khi thực hiện xét nghiệm chẩn đoán trước sinh, cặp vợ chồng phải thực hiện xét nghiệm di truyền để xác định tổn thương gây bệnh di truyền gia đình. Chẩn đoán trước sinh được thực hiện trên mẫu ối. Thủ thuật chọc ối thường được thực hiện vào tuần thứ 16 – 18 của thai kỳ.
6. Ca bệnh điển hình
Với Hội chứng thiếu hụt Citirin (type II), trung tâm xét nghiệm Genome đã phối hợp cùng nhiều trung tâm hỗ trợ sinh sản thực hiện việc xét nghiệm di truyền, sàng lọc phôi, xây dựng phác đồ phù hợp, giúp nhiều gia đình có con bị bệnh thiếu hụt Citrin sinh con khỏe mạnh.
Hình 3: Tổng kết một số ca bệnh thiếu hụt citrin đã thực hiện xét nghiệm PGT-M tại trung tâm xét nghiệm Genome.
Dưới đây là chi tiết một ca bệnh:
Cặp vợ chồng được chẩn đoán là người mang đột biến gen SLC25A13:c.852_855del được phân loại đột biến gây bệnh, kiểu gen dị hợp tử. Cặp vợ chồng này có 25% nguy cơ sinh con bị bệnh thiếu hụt Citrin; 50% nguy cơ sinh con mang gen bệnh và không bị bệnh; 25% sinh con không bị bệnh và không mang gen bệnh. Đột biến của người vợ được di truyền từ bố vợ. Đột biến của người chồng được di truyền từ bố chồng, được xác nhận bằng xét nghiệm di truyền.
Bộ haplotype liên kết với đột biến gây bệnh được xác định bằng hai thế hệ trong gia đình bao gồm bố mẹ của cặp vợ chồng, cặp vợ chồng.
Ca bệnh đã chọn lọc được phôi bình thường không mang gen bệnh và chuyển vào tử cung người mẹ.
